Lípidos y riesgo cardiovascular | Blog | SEEN | Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

Use of Coronary Artery Calcium Scoring in Individuals with Elevated Lipoprotein(a).

Harpreet S. Bhatia, Yihang Fan, Gourisree Dharmavaram, Alexander C. Razavi, Michael Y. Tsai, Mattheus Ramsis, Ehtisham Mahmud, Michael Wilkinson, Pam Taub, Khurram Nasir, Michael J. Blaha, Nathan D. Wong.

12 de junio de 2026

Autor del comentario: Albert Cano Palomares. Servicio de Endocrinología y Nutrición, Parc Taulí Hospital Universitari (Sabadell, Barcelona).
Citación (Revista): J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 16:S0735-1097(26)05437-9.
DOI: 10.1016/j.jacc.2026.02.5067.

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO: La Lp(a) es una lipoproteína altamente aterogénica cuyos niveles vienen determinados genéticamente y se encuentra elevada en aproximadamente el 20% de la población general. Su relación causal con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) está bien establecida, pero existe una marcada heterogeneidad en sus manifestaciones clínicas, lo que justifica el uso de herramientas adicionales de estratificación del riesgo cardiovascular. En este sentido, el score de calcio coronario (CAC) constituye un instrumento consolidado en la predicción del riesgo de eventos cardiovasculares en población asintomática, pero su utilidad en sujetos con Lp(a) elevada ha sido cuestionada. Por una parte, la Lp(a) se ha asociado con la progresión de la placa no calcificada, modalidad no capturada por el CAC. Asimismo, algunos estudios sugieren que los individuos con CAC = 0 UA y Lp(a) elevada no presentan un incremento del riesgo cardiovascular. El objetivo del estudio fue evaluar la interacción entre Lp(a) elevada (>50 mg/dL) y el score CAC, y la asociación de la Lp(a) con el riesgo de ECVA en los distintos estratos de CAC en una cohorte prospectiva de EE.UU.

METODOLOGÍA Y POBLACIÓN DE ESTUDIO:
Población de estudio: sujetos sin ECVA conocida procedentes de 4 cohortes estadounidenses prospectivas (MESA, CARDIA, FHS-OS y JHS) con medición basal de Lp(a), expresada en unidades de masa (mg/dL), y del score de CAC, calculado mediante el método de Agatston.
Outcome primario: aparición de eventos de enfermedad coronaria (EC; IAM fatal o no fatal, o revascularización coronaria) o ECVA (EC + accidente cerebrovascular fatal o no fatal).
Metodología: la asociación de la Lp(a) y el CAC con la ECVA se evaluó por separado y conjuntamente en modelos de regresión de Cox multivariante ajustados por edad, sexo, etnia, nivel educativo, cohorte de procedencia, presión arterial, IMC, parámetros lipídicos, presencia de diabetes, tabaquismo, antecedentes familiares de ECVA y tratamiento hipolipemiante.

RESULTADOS: Se incluyeron 11.319 sujetos (edad media 56,5 12,5 a, 54% mujeres), con la aparición de 1.569 eventos de ECVA y un seguimiento medio de 15 a. La prevalencia de Lp(a) >50 mg/dL fue del 20,2%.
Tanto Lp(a) como CAC fueron predictores independientes de ECVA y EC:

Lp(a) >50 mg/dL: HR 1,24 (IC95% 1,09-1,41) para ECVA y HR 1,32 (IC95% 1,12-1,55) para EC.
CAC >0 UA: HR 2,44 (IC95% 2,14-2,77) para ECVA y HR 3,30 (IC95% 2,78-3,92) para EC.
Tras ajustar por el score CAC, Lp(a) >50 mg/dL se asoció de forma significativa con la aparición de ECVA (HR 1,24; IC95% 1,09-1,41), sin interacción multiplicativa entre ambas (P interacción = 0,798).

Análisis combinado:

El mayor riesgo se observó en el escenario de Lp(a) >50 mg/dL y CAC >0: HR 3,03 (IC95% 2,52-3,64) para ECVA, en comparación con el grupo de referencia (Lp(a) 50 mg/dL y CAC = 0 UA).
El hallazgo clínicamente más relevante se observó en el escenario de CAC = 0 con Lp(a) >50 mg/dL: aunque se registró un mayor RR respecto al grupo de referencia (CAC = 0, Lp(a) ≤50 mg/dL) con una HR de 1,28 (IC 95% 1,01-1,61), la tasa de eventos absoluta de ECVA fue baja en ambos grupos (4,88 vs 3,83 por 1.000 personas-año).
Cuando el CAC se estratificó en 4 categorías (0, 1-99, 100-299, 300), los resultados fueron similares, con un incremento gradual y consistente del RR.
El análisis estratificado por sexo y edad mostró un mayor riesgo absoluto en hombres y en individuos 55 a, pero el patrón de RR fue similar en ambos estratos (femenino vs masculino, edad <55 a vs 55 a). No se detectó interacción significativa del efecto conjunto de Lp(a)/CAC con la edad (P = 0,617) ni con el sexo (P = 0,373).

LIMITACIONES: Al tratarse de un estudio observacional, el conocimiento del score CAC pudo haber favorecido un tratamiento más intensivo, subestimando el riesgo de ECVA en aquellos sujetos con CAC >0. Asimismo, la población incluida se caracterizó por una edad media elevada (57 años) y ausencia de ECVA previa, lo que podría haber excluido a los sujetos con niveles de Lp(a) extremadamente elevados y eventos cardiovasculares precoces, infraestimando así el riesgo en los percentiles más altos de Lp(a).
Se utilizaron métodos de determinación de Lp(a) distintos entre cohortes, aunque los resultados fueron consistentes tanto en el análisis por percentiles de Lp(a) como entre las diferentes cohortes.CONCLUSIONES PRINCIPALES: La Lp(a) y el CAC son predictores independientes de enfermedad cardiovascular y el riesgo se incrementa cuando ambos están elevados. En el escenario de CAC = 0 con Lp(a) elevada, el riesgo relativo de ECVA es superior al de los individuos con una Lp(a) 50, pero la tasa de eventos absoluta es relativamente baja, lo que confiere un valor pronóstico negativo al CAC = 0 también en presencia de Lp(a) elevada. Por este motivo, los autores concluyen que el CAC conserva su utilidad como herramienta de estratificación del riesgo cardiovascular en individuos con Lp(a) elevada (> 50 mg/dL).

OPINIÓN PERSONAL: Este trabajo cobra especial relevancia en un momento en que la medición de Lp(a) se está incorporando a la práctica clínica habitual y aporta evidencia sobre el uso de herramientas para predecir de forma más precisa el riesgo de enfermedad cardiovascular en la población con Lp(a) elevada. No obstante, los resultados no se pueden extrapolar a adultos jóvenes con niveles de Lp(a) elevada sin eventos previos, un motivo de derivación habitual en las consultas de lípidos, ya que la población incluida en el estudio es de mayor edad y el uso del score de CAC puede presentar limitaciones importantes en esta franja de edad por un mayor predominio de placa no calcificada.

APLICABILIDAD CLÍNICA Y PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN DERIVADAS DEL ESTUDIO: El estudio confirma que el CAC sigue siendo una herramienta válida de estratificación del riesgo cardiovascular en el contexto de Lp(a) elevada. Sin embargo, dada la asociación inconsistente entre la Lp(a) y el CAC descrita en algunos estudios, y la asociación de Lp(a) con la placa no calcificada, otras técnicas de imagen como la angiografía coronaria por TC podrían aportar un valor añadido en la predicción del riesgo cardiovascular en los sujetos con Lp(a) elevada.

RESUMEN PARA LA POBLACIÓN GENERAL Y PACIENTES: La Lp(a) es una partícula que transporta colesterol en sangre, similar al colesterol LDL (“colesterol malo”), y que aumenta considerablemente el riesgo de sufrir un infarto o un ictus. Este estudio demuestra que el score de calcio coronario, una prueba de imagen sencilla que permite detectar calcificaciones en las arterias del corazón, puede ayudar a su médico a tomar decisiones más personalizadas sobre su tratamiento para reducir el riesgo de sufrir un problema cardiovascular en caso de tener la Lp(a) elevada. Por ejemplo, si la puntuación de calcio coronario es 0, el riesgo de sufrir un infarto sigue siendo bajo aunque la Lp(a) esté elevada.

INFOGRAFÍA

Análisis combinado de la Lp(a) y el CAC en aparición de ECVA en 11.319 sujetos sin enfermedad cardiovascular previa procedentes de 4 cohortes prospectivas de EE.UU. (MESA; CARDIA, FHS-OS y JHS). En la parte izquierda, se evalúa el efecto combinado de Lp(a) >50 mg/dL y CAC > 0. El mayor riesgo se observó en el escenario de Lp(a) >50 mg/dL y CAC >0: HR 3,03 (IC95% 2,52-3,64) para ECVA, en comparación con el grupo de referencia. En el escenario de CAC = 0 con Lp(a) >50 mg/dL, se observó un mayor RR respecto al grupo de referencia (HR 1,28; IC95% 1,01-1,61), aunque la tasa de eventos absoluta de ECVA fue baja en ambos grupos (4,88 vs 3,83 por 1.000 personas-año). En la parte derecha de la ilustración, se analiza el efecto combinado de Lp(a) y CAC estratificado en 4 categorías (0, 1-99, 100-299, 300). Los resultados fueron similares, con un incremento gradual y consistente del RR. Análisis ajustado por edad, sexo, etnia, nivel educativo, cohorte de procedencia, presión arterial, IMC, parámetros lipídicos, presencia de diabetes, tabaquismo, antecedentes familiares de ECVA y tratamiento hipolipemiante.

Evolocumab to Reduce First Major Cardiovascular Events in Patients Without Known Significant Atherosclerosis and With Diabetes. Results From the VESALIUS-CV Trial.

Marston N.A; Bohula E.A; Bhatia A.K; DeFerrari G.M; Leiter L.A; Nicolau J.C; Park JG; Murphy S.A; Walsh E; Liu L; Verma S; Sattar N; Nicholls S.J; Lopez-Sendon J; Gouni-Berthold I; Tokgozoglu L; Blankstein R; Cyrille M; , MD; da Silva Lima G.P; Giugliano R.P; Sabatine M.S.

05 de mayo de 2026

Autor del comentario: Ana María González Lleó
Citación (Revista): JAMA. 2026 Mar 28:e263277
DOI: doi: 10.1001/jama.2026.3277

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO.
Diversos ensayos clínicos han demostrado que la reducción intensiva del colesterol LDL (c-LDL) mediante inhibidores de la PCSK9 (i-PCSK9), añadidos al tratamiento hipolipemiante de base —habitualmente estatinas—, disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares (ECV) mayores. Sin embargo, hasta la fecha, la evidencia más sólida en términos de reducción de eventos procedía fundamentalmente de estudios realizados en pacientes en prevención secundaria (estudios FOURIER y ODYSSEY-OUTOCOMES).
El ensayo VESALIUS-CV, publicado en Noviembre de 2025, ha supuesto un cambio de paradigma al demostrar que la intensificación del tratamiento hipolipemiante con Evolocumab reduce un 25% el riesgo de un primer ECV mayor en pacientes sin antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM) ni ictus, pero con elevado riesgo cardiovascular (RCV).
El presente trabajo es un análisis preespecificado del estudio VESALIUS-CV, centrado en pacientes con diabetes mellitus (DM) sin aterosclerosis significativa conocida. El objetivo fue determinar si la intensificación adicional del descenso del c-LDL mediante Evolocumab, es capaz de reducir la incidencia de un primer ECV mayor en esta población de alto riesgo en prevención primaria.

POBLACIÓN DE ESTUDIO.
De los 12.257 participantes incluidos en el ensayo VESALIUS-CV, el presente análisis preespecificado sólo evaluó el subgrupo de pacientes que cumplían los siguientes criterios:

DM de alto riesgo: uso de insulina diaria, duración ≥10 años o enfermedad microvascular.

Sin aterosclerosis significativa conocida, definida como ausencia de:
- Revascularización arterial previa
- Estenosis arterial ≥50%
- Score de calcio coronario (CAC) ≥100 unidades Agatston

Los participantes fueron aleatorizados a recibir Evolocumab 140 mg cada 2 semanas (n=1.849) o placebo (n=1.806) y los objetivos clínicos evaluados fueron:

MACE de 3 puntos (3P-MACE): compuesto por muerte por enfermedad coronaria, IAM e ictus isquémico.
MACE de 4 puntos (4P-MACE): compuesto por muerte por enfermedad coronaria, IAM, ictus isquémico o revascularización arterial motivada por isquemia.

Las determinaciones lipídicas durante el seguimiento no se realizaron de forma sistemática en la totalidad de la cohorte, sino únicamente en un subestudio lipídico preespecificado.

RESULTADOS.
La muestra final estuvo constituida por 3.655 pacientes con DM y c-LDL ≥90 mg/dL, lo que representa aproximadamente el 30% de la población total del ensayo VESALIUS-CV.
La edad mediana fue de 65 años, con un 57% de mujeres y un índice de masa corporal medio de 31,4 kg/m². El c-LDL basal fue de 132 mg/dL, y prácticamente la totalidad de los participantes presentaba DM. El seguimiento mediano fue de 4,8 años.
En relación con el tratamiento hipolipemiante de base, el 84% de los pacientes recibía estatinas, el 64% en régimen de alta intensidad, y el 14% estaba en tratamiento concomitante con ezetimiba.
A las 48 semanas, Evolocumab se asoció a una reducción del c-LDL del 51,1%, alcanzando concentraciones medias de 52 mg/dL frente a 111 mg/dL en el grupo placebo. Asimismo, se observó una reducción del 43,4% del colesterol no-HDL y del 40,3% de apolipoproteína B.
En cuanto a los ECV, Evolocumab redujo de forma significativa la incidencia de eventos mayores:

3P-MACE: HR 0,69 (IC 95%: 0,52–0,91) P=0,009
4P-MACE: HR 0,69 (IC 95%: 0,55–0,86) P=0,001

El análisis landmark mostró que el beneficio se hacía más evidente tras el primer año de tratamiento, con reducciones del 41% (HR 0,59 [95% CI,0,43-0,81]) en 3P-MACE y del 39% (HR 0,61 [95%CI,0,48-0,79]) en 4P-MACE en el periodo posterior.
Los resultados fueron consistentes en los distintos componentes individuales del objetivo compuesto, incluyendo:

Muerte cardiovascular: HR 0,68 (IC 95%: 0,46–0,99)
Mortalidad por todas las causas: HR 0,76 (IC 95%: 0,61–0,95)

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos graves ni en efectos secundarios relevantes entre los grupos de tratamiento.

LIMITACIONES.
La principal limitación del estudio es la falta de evaluación sistemática mediante técnicas de imagen que permitiera confirmar objetivamente la ausencia de aterosclerosis subclínica al inicio del estudio. En este sentido, la definición de “ausencia de aterosclerosis significativa conocida” no excluye la posible presencia de enfermedad en fases iniciales o no diagnosticada.
Asimismo, la extrapolación de los resultados puede verse limitada por las características de la población incluida, compuesta mayoritariamente por pacientes con DM de alto RCV y predominio de raza blanca, lo que podría restringir su aplicabilidad a otros perfiles clínicos o poblaciones con diferente distribución étnica.

CONCLUSIONES PRINCIPALES.
Este estudio demuestra que la intensificación de la reducción del c-LDL con Evolocumab en pacientes con DM de alto riesgo en prevención primaria, sin eventos isquémicos previos ni aterosclerosis significativa conocida, se asocia a una disminución relevante del riesgo de primer ECV mayor.
Estos resultados apoyan el beneficio de estrategias hipolipemiantes intensivas en fases más precoces del continuum aterosclerótico, ampliando su potencial uso más allá de la prevención secundaria y del perfil clásico de muy alto riesgo.

OPINIÓN PERSONAL:
Este estudio muestra por primera vez la reducción de ECV con un i-PCSK9 en individuos con DM de alto RCV sin aterosclerosis clínicamente conocida, lo que sugiere que podría ser necesario reevaluar los objetivos actuales de c-LDL en este tipo de pacientes.
No obstante, los resultados deben interpretarse con cautela, ya que la población incluida corresponde a un perfil RCV alto-muy alto dentro de la prevención primaria, en el que es muy probable la presencia de aterosclerosis subclínica no documentada.

APLICABILIDAD CLÍNICA Y PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN DERIVADAS DEL ESTUDIO:
Este análisis aporta la primera evidencia de beneficio clínico con i-PCSK9 en pacientes sin aterosclerosis clínicamente establecida, lo que amplía el potencial de estas terapias hacia fases más precoces de la ECV.
En conjunto, los hallazgos respaldan la necesidad de reevaluar los objetivos de c-LDL en pacientes con DM de alto riesgo en prevención primaria y apoyan la intensificación precoz de su tratamiento hipolipemiante. Asimismo, abren nuevas líneas de investigación orientadas a redefinir umbrales terapéuticos y estrategias de intervención en fases subclínicas de la enfermedad aterosclerótica.

RESUMEN PARA LA POBLACIÓN GENERAL Y PACIENTES:
Este estudio muestra que los inhibidores de PCSK9, tratamientos que reducen forma intensa el colesterol LDL, pueden disminuir el riesgo de infarto, ictus u otros eventos cardiovasculares en personas con diabetes y alto riesgo, incluso aunque no hayan tenido problemas vasculares previos. En general, el tratamiento fue bien tolerado y no se observaron nuevos problemas de seguridad relevantes.
Estos resultados apoyan la importancia de controlar el colesterol de forma estricta en fases tempranas del riesgo cardiovascular.

GRÁFICO, FIGURA O INFOGRAFÍA

Association of Statin Discontinuation in Pregnancy With Maternal Cardiovascular Health and Birth Outcomes: A Nationwide Cohort Study

Yongtai Cho, Danbee Kang, HyunJoo Lim, Hyesung Lee, Eun-Young Choi, Ju-Young Shin, Ki Hong Choi

07 de abril de 2026

Autor del comentario:Ander Ernaga Lorea, Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario de Navarra (Pamplona)
Citación (Revista): Circulation. 2026;153:504–515.
DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.078919

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO: Evaluar el riesgo cardiovascular materno y resultados obstétricos entre mujeres que continuaron tomando estatinas después de la última menstruación frente a las que las suspendieron antes.

POBLACIÓN DE ESTUDIO: Se incluyeron 13374 mujeres que tomaban estatinas durante las 12 a 24 semanas anteriores a la fecha de la última menstruación entre 2010 y 2022.

RESULTADOS: No se observó un incremento en eventos cardiovasculares mayores en mujeres que dejaron las estatinas antes de quedarse embarazadas (HR 1,00, IC 0,72-1,37). Tampoco en los subgrupos de mujeres con enfermedad cardiovascular establecida o hipercolesterolemia familiar.

La interrupción de estatinas antes de la última menstruación se asoció con menor proporción de partos de niños con bajo peso al nacimiento (HR 0,88, IC 0,78-0,99) y menor número de pérdidas fetales (HR 0,88, IC 0,82-0,95).

LIMITACIONES: Se trata de un estudio observacional por lo que no se puede establecer causalidad respecto a las complicaciones obstétricas en las pacientes que continuaron con estatinas. Las diferencias entre grupos podrían deberse a factores no medidos como los hábitos de vida o parámetros lipídicos.

CONCLUSIONES PRINCIPALES: La suspensión del tratamiento antes de la última menstruación no se asoció a mayor riesgo vascular en la madre y sí que se observó menor riesgo de pérdidas fetales y bajo peso al nacer.

OPINIÓN PERSONAL: Aunque los resultados se pueden tener en cuenta a corto plazo considero que el seguimiento es corto para extraer conclusiones respecto al riesgo vascular de la madre y que no tiene en cuenta la posibilidad de nuevos embarazos futuros.

APLICABILIDAD CLÍNICA Y PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN DERIVADAS DEL ESTUDIO: El estudio refuerza la recomendación de suspender estatinas al planificar embarazo incluso en mujeres con hipercolesterolemia familiar o enfermedad vascular. Dado que un ensayo clínico es éticamente complejo, sería interesante conocer resultados con mayor seguimiento, incluyendo embarazos repetidos y periodos de lactancia si los hubiera, en los que tampoco se recomienda la toma de estatinas.

RESUMEN PARA LA POBLACIÓN GENERAL Y PACIENTES: Suspender estatinas antes del embarazo no se asoció con un aumento de eventos cardiovasculares en la madre, incluso en mujeres con mayor riesgo. La suspensión del tratamiento se relacionó con menor riesgo de pérdida fetal o bajo peso al nacer.

FIGURA 1

Comentario Figura 1: No se observan diferencias entre las mujeres que suspendieron las estatinas y las que no respecto a incidencia de MACE (infarto agudo de miocardio, ictus, revascularización coronaria y muerte cardiovascular).

New drug therapies for hypertension

Azizi M, Tuttle KR, Brown JM, Piskorz DL, Kario K, Williams B, Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):1014-1028

23 de marzo de 2026

Autor del comentario: Miguel Ángel María TabladoTablado, C.S. Canillejas, Madrid. Miembro del GT Lípidos y riesgo cardiovascular de la SEEN
Citación (Revista): Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):1014-1028
DOI: doi.org/10.1016/s0140-6736(25)02064-1

NUEVAS TERAPIAS FARMACOLÓGICAS PARA LA HIPERTENSIÓN
La hipertensión arterial sigue siendo el principal factor de riesgo modificable de enfermedad vascular y primera causa de mortalidad y pérdida de calidad de vida. Todo ello pese a disponer desde hace tiempo de fármacos muy eficaces, seguros, baratos incluso en combinaciones de doble y triple terapia. Sin embargo, el control global de la presión arterial continúa siendo subóptimo. Entre los factores y barreras para alcanzar ese deseado control destacan la baja adherencia, la inercia terapéutica, la cronicidad y la comorbilidad de la mayoría de los pacientes hipertensos. Tampoco el control de la hipertensión arterial resistente y la progresión a enfermedad renal crónica de la misma es un tema no resuelto.
En este contexto, este artículo publicado en The Lancet revisa las nuevas estrategias farmacológicas en desarrollo para el tratamiento de la hipertensión esencial, resistente y complicada a enfermedad renal crónica. Algunas son nichos terapéuticos clásicos recuperados, otros muy novedosos, tanto en su vía de actuación como en la forma de administración, posología y duración del efecto.
Queremos revisar en este articulo las ventajas que pueden aportar estos tratamientos y las incertidumbres que nos generan.
TERAPIAS BASADAS EN RNA: ¿ESTAMOS PREPARADOS PARA LA DURACIÓN PROLONGADA Y MANTENIDA EN EL TIEMPO DEL EFECTO HIPOTENSOR?
Las terapias basadas en RNA de interferencia, como zilebesiran, inhiben la producción hepática de angiotensinógeno (paso inicial del sistema renina-angiotensina). Ensayos clínicos fase 2 del programa KARDIA han observado reducciones mantenidas en el tiempo (hasta 6 meses) de hasta 15 mmHg en la presión arterial sistólica ambulatoria, tras una única inyección subcutánea.

Pros: Las ventajas están claras pues el esquema terapéutico de 1 o dos inyecciones anuales rompe con el clásico problema de adherencia. La zona donde realiza el bloqueo del eje renina angiotensina probablemente sea mas completo que los IECA o ARAII clásicos.
Contras: La gran duda es precisamente su duración, pues no se podría revertir tan fácil su efecto caso de shock, hipovolemia o cirugía urgente. Por no hablar de sus efectos secundarios (hiperpotasemia, caída del filtrado) ya conocidos de IECA o ARAII que obliga a su monitorización.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ALDOSTERONA: UNA ANTIGUA VÍA DE TRATAMIENTO MEJORADA Y ORIENTADA A LA HIPERTENSIÓN RESISTENTE.

Para la hipertensión resistente actualmente como cuarto fármaco después de IECA o ARAII, calcio antagonistas y diuréticos, la espironolactona, su uso se ve limitado por efectos secundarios hormonales y por el riesgo de hiperpotasemia.

Pros: Los inhibidores de la aldosterona sintasa, como baxdrostat o lorundrostat, reducen directamente la producción de aldosterona en la glándula suprarrenal. En ensayos clínicos han mostrado descensos clínicamente relevantes de la presión arterial en pacientes con hipertensión no controlada o resistente. Además, podrían ser especialmente útiles en pacientes con alteración en la secreción de aldosterona (hiperaldosteronismo). Vicadrostat también es eficaz en disminuir la proteinuria de la enfermedad renal crónica asociada a la hipertensión.
Contras: Comparten con los antiguos antagonistas de los mineralocorticoides (hiperpotasemia, alteraciones electrolíticas), especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica. Además, dado que la enzima responsable de la síntesis de aldosterona es muy similar a la implicada en la producción de cortisol, la selectividad farmacológica sigue siendo un aspecto crítico para evitar efectos endocrinos no deseados.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA Y OTRAS VÍAS EMERGENTES.
Entre las terapias más recientes destaca también aprocitentan, un antagonista del receptor de endotelina-1 (ERA) oral aprobado para la hipertensión resistente desde 2024.
Pros: Su principal ventaja es ofrecer una nueva vía farmacológica en pacientes con hipertensión refractaria a múltiples tratamientos.
Contras: El principal efecto adverso observado es la retención de líquidos y el edema periférico (10%), lo que obliga a una selección cuidadosa de los pacientes, especialmente en aquellos con insuficiencia cardiaca.
¿ES UN CAMBIO DEL PARADIGMA DEL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN?
Como conclusión hay que destacar que estas nuevas moléculas más que añadirse como nuevos fármacos a las combinaciones ya existentes para tratar la hipertensión esencial, la hipertensión refractaria y las complicaciones renales de la misma, buscan mejorar aspectos clave como la adherencia o la protección de órgano diana (renal).
Queda ponderar ese efecto con la evaluación de la seguridad, el coste y el impacto en resultados clínicos duros (MACE, Mortalidad, MARE) respecto a los medicamentos existentes. La experiencia en la práctica real y los resultados de los ensayos en curso determinarán si estamos ante una verdadera transformación del manejo de la hipertensión o ante herramientas útiles para nichos clínicos muy concretos y específicos.

FIGURA

Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial

Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, Banka P, Navar AM, Asprusten EA, Scott R, Stroes ESG, Froman S, Mendizabal G, Wang F, Catapano AL

06 de marzo de 2026

Autor del comentario: Jose Manuel Cabezas Agricola, Servicio de Endocrinología y Nutrición-Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (C.H.U.S)
Citación (revista): JAMA 2026 jan 13; 335(2):129-139
DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2025.20620

Introducción y objetivos del estudio
Aunque las estatinas y la ezetimiba siguen siendo la piedra angular del tratamiento hipolipemiante, muchos pacientes no alcanzan los objetivos de c-LDL recomendadas por las guías, entre otros motivos por intolerancia, principalmente muscular. Desde el descubrimiento de la importancia que tiene la proteína PCSK9 en la regulación del receptor de LDL en el hepatocito, y, por tanto, en la homeostasis del colesterol, la síntesis de inhibidores de esta proteína ha transformado la prevención cardiovascular. Así, tratamientos inyectables subcutáneos contra PCSK9 en forma de anticuerpos monoclonales (evolocumab, alirocumab) o RNA interferencia pequeños (inclisirán) han demostrado reducciones en c-LDL en torno 50-60% y reducciones de riesgo de eventos cardiovasculares, pero su acceso tan restringido por las autoridades regulatorias debido sobre todo al elevado coste y la necesidad de inyecciones subcutáneas repetidas están limitando mucho su uso en la práctica. Por ello, inhibidores orales de PCSK9 ampliarían potencialmente el acceso (al evitar inyecciones y abaratar costes) y ayudarían a lograr alcanzar objetivos lipídicos.
El decanoato de enlicitida (MK-0616) es un péptido macrocíclico de administración oral diaria en ayunas que interfiere con la interacción entre PCSK9 y el receptor LDL, que va unido a un potenciador de la permeabilidad intestinal (caprato sódico, que modula la apertura de las uniones estrechas intestinales). Aunque su biodisponilidad es de tan solo el 2%, en los diferentes estudios farmacocinéticos ha demostrado inhibición de los niveles plasmáticos de PCSK9 de > 80% durante >24 h lo que se acompaña con reducciones progresivas (variable según la dosis probada) de c-LDL entre 41 y 60%.

El objetivo primario del ensayo fase 3 multicéntrico, internacional (17 países) CORALreef en población adulta > 18 años con Hipercolesterolemia Familiar heterocigota (HFhe) fue el cambio porcentual medio de c-LDL en la semana 24 y como objetivos secundarios: el cambio porcentual medio de c-LDL en la semana 52 y el cambio porcentual medio del colesterol-no-HDL, ApoB y la mediana del cambio porcentual de la lipoproteína(a) (Lpa) en la semana 24

Población de estudio: se reclutaron 303 pacientes con HFhe (diagnosticada genéticamente o por métodos clínicos aceptados universalmente: Red Clinicas Lipidicas Holandesa, MEDPED, Simon Broome, otras), edad media 52 años, 51% mujeres, y 26.7% en prevención 2ª (mayoría cardiopatía isquémica), y 13.4% diabetes tipo 2.
Se randomizaron 2:1 a enlicitida 20 mg (n = 202) o placebo (n = 101), completando el ensayo el 96.7% (196 [97.0%] grupo enlicitida y 97 [96.0%] placebo). La media c-LDL basal fue 119 mg/dl. Todos estaban con estatinas (alta intensidad 81%) y 64% con ezetimiba.

Resultados
-A la semana 24, c-LDL se redujo un 58% (IC 95%, −62% a −54%) (cambio absoluto -69 mg/dl) en el grupo enlicitida frente a un 3% en el grupo placebo (IC 95%, −2% a 7%) (cambio absoluto 0.3 mg/dl).
-A la semana 52, c-LDL se redujo un 55% (IC 95%, −59% a −51%) (cambio absoluto -64 mg/dl) en el grupo enlicitida frente a un 9% en el grupo placebo (IC 95%, 2% a 15%) (cambio absoluto 8 mg/dl) (p<0.001)
Comparado con placebo, enlicitida redujo significativamente col-no-HDL (diferencia entre grupos, −53%; IC 95%, −58% a −47%; P < .001), apo B (diferencia entre grupos: −49%; IC 95%, −54% a −44%; P < .001), y Lpa (diferencia entre grupos: −27%; IC 95%, −34% a −21%; P < .001).
Los eventos adversos más frecuentes fueron leves: nasofaringitis, cefalea, y nauseas, y sin diferencias con placebo. No hubo diferencias frente a placebo en función renal, hepática, HbA1c ni empeoramiento control glucémico.

Limitaciones:
Las limitaciones del ensayo fueron: 1) la más obvia es el corto periodo de seguimiento (1 año) y el limitado número de pacientes incluidos, lo que condiciona el poder determinar de forma adecuada la seguridad, aparición de inmunogenicidad o resistencia del fármaco a largo plazo y eventos cardiovasculares; 2) la población estudiada fue la HFhe lo que restringe extrapolar los hallazgos a otras poblaciones de elevado riesgo cardiovascular, 3) no hubo pacientes tratados con ácido bempedoico y los pacientes reclutados no fueron tratados de forma optimizada previo al inicio del ensayo (en un porcentaje alto por voluntad propia de los pacientes o del médico) aunque esto ya se ha visto previamente en otros ensayos con fármacos hipolipemiantes.

Conclusiones principales, opinión personal y aplicabilidad para la población general:
Enlicitida puede ser una alternativa potente a los inhibidores PCSK9 actualmente disponibles especialmente para pacientes que prefieran la vía oral o que no tengan acceso a fármacos subcutáneos. Además de la potente y rápida (menos de un mes) reducción del c-LDL, la reducción en las concentraciones de apoB (medida de la totalidad de partículas lipoproteicas aterogénicas en plasma) es mayor que la publicada en otras terapias orales no estatínicas (ezetimiba, ácido bempedoico, obicetrapib) y similar en cuanto a la reducción en la Lp (a) con las terapias inyectables actuales que inhiben PCSK9. La potencia reductora de c-LDL de enlicitida la empareja a las estatinas de alta intensidad, pero potencialmente mejor tolerada, lo que contribuirá a lograr alcanzar objetivos lipídicos recomendadas en las Guías. Tener cada vez más terapias hipolipemiantes competitivas quizá contribuirá a la reducción de costes.

^{Objetivo 1º: Cambio porcentual de c-LDL desde basal hasta semana 24

Objetivo 2º: Cambio porcentual de c-LDL desde basal hasta semana 52}

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