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Blog / Lípidos y riesgo cardiovascular

Lepodisiran – A long-duration small inferfering RNA Targeting Lipoprotein(a)

Steven E Nissen, Wei Ni, Xi Shen, Qiuqing Wang, Ann Marie Navar, Stephen J Nicholls, Kathy Wolski, Laura Michael, Axel Haupt, and John H Krege.

23 de junio de 2025

Autor del comentario:  Alba Hernández Lázaro. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitari Parc Taulí, Sabadell, Barcelona.
Citación (Revista): N Engl J Med. 2025 May 1;392(17):1673–1683
DOI: 10.1056/NEJMoa2415818
 
Objetivos del estudio: Lepodisirán es un RNA pequeño de interferencia (siRNA) que trata de inhibir la síntesis hepática de apolipoproteína(a). El estudio trata de evaluar la seguridad, eficacia y duración del efecto del fármaco en pacientes con niveles elevados de lipoproteína(a) [Lp(a)].
Población de estudio y metodología: Se incluyeron 320 participantes con edad media de 62,7 años, 43% mujeres. 68 % de la muestra tenía alto riesgo cardiovascular, incluyendo 48 % con enfermedad coronaria conocida. Los participantes fueron asignados en una proporción aleatoria 1:2:2:2:2 para recibir Lepodisiran 16 mg (día 0 y 180), Lepodisiran 96 mg (día 0 y 180), Lepodisiran 400 mg (día 0 y 180), Lepodisiran 400 mg (día 0) + placebo (día 180) y placebo (día 0 y 180). El seguimiento fue de 540 días tras la primera administración y se midieron los niveles de Lp(a) en los días 0, 30, 60, 120, 180, 360 y 540.
Resultados: Entre los días 60 y 180 se observó una disminución promedio ajustada con placebo del 40,8 % con la dosis de 16 mg, del 75,2 % con 96 mg y del 93,9 % con la dosis más alta, 400 mg. Entre los días 30 y 360, una sola dosis de 400 mg logró una reducción del 88,5 %, mientras que la administración de dos dosis (en el día 0 y el día 180) alcanzó una reducción aún mayor, del 94,8 %. Además, se evidenció que el efecto del fármaco era duradero: incluso a los 540 días después de una sola dosis de 400 mg, los niveles de Lp(a) seguían un 74,2 % por debajo del valor inicial. Entre los hallazgos adicionales, se detectó una disminución dependiente de la dosis en los niveles de apolipoproteína B, con reducciones de hasta un 15,5 %
Limitaciones: Subrepresentación étnica, especialmente de personas negras, quienes tienen mayor prevalencia de Lp(a) elevada. Solo se probaron hasta dos dosis por lo que se desconoce el efecto de dosis adicionales. No se evaluaron eventos cardiovasculares clínicos como desenlaces.
Conclusiones principales y opinión personal: Lepodisiran demostró una reducción sostenida y potente de los niveles de Lp(a), presentando la dosis de 400 mg una reducción superior al 90 % durante casi un año tras una sola dosis. El perfil de seguridad fue favorable, con reacciones leves en el lugar de inyección como principal efecto adverso. Estos resultados respaldan la continuación del desarrollo clínico en estudios de fase 3 que evaluarán si la reducción de Lp(a) se traduce en menos eventos cardiovasculares.
Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: Lepodisiran podría ofrecer un enfoque terapéutico eficaz y de larga duración para reducir Lp(a), un factor de riesgo genético y resistente a tratamientos convencionales. Su aplicación futura dependerá de confirmar si la reducción de Lp(a) conlleva una disminución de eventos cardiovasculares en estudios de fase 3. El estudio sienta las bases para dosis más espaciadas, posiblemente una vez al año.
Resumen para la población general: La lipoproteína(a), o Lp(a), es una partícula que circula en la sangre y transporta colesterol. Tener niveles altos de Lp(a) aumenta el riesgo de enfermedades del corazón, como infartos o estrechamiento de las arterias, y este riesgo está en gran parte determinado por la genética. Actualmente no existen medicamentos aprobados para bajarla. Este estudio analizó un nuevo tratamiento llamado lepodisiran, administrado por inyección, que redujo de forma muy importante los niveles de lipoproteína(a) en la sangre durante muchos meses y fue bien tolerado. Si futuros estudios confirman que esta reducción disminuye los ataques cardíacos y otros problemas, podría convertirse en una herramienta clave para prevenir enfermedades cardiovasculares graves.
Resumen gráfico:

Fecha: 22 de junio de 2025

High-Volume Physical Activity and Clinical Coronary Artery Disease Outcomes: Findings From the Cooper Center Longitudinal Study

Jarett D. Berry Andjelka Pavlovic , MD; Noor Zabad , BS, MPH; Douglas Kyrouac, MD; David Leonard, PhD; Carolyn E. Barlow, PhD; , PhD; Kerem Shuval, PhD; Benjamin D. Levine , MD; Laura F. DeFina , MD

26 de mayo de 2025

Autor del comentario: Agustín Ángel Merchante Alfaro. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario de Castellón. Universidad Jaume I de Castellón
Citación: Circulation. 2025;151:1299–1308
DOI:  10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070335
 
Objetivos del estudio: Evaluar la relación entre volúmenes altos de actividad física (AF), eventos clínicos de enfermedad arterial coronaria (EAC) y mortalidad por todas las causas. Un segundo objetivo fue valorar la asociación entre EAC subclínica medida por el calcio arterial coronario (CAC) y el volumen de AF.
 
Población de estudio: Un total de 26.724 participantes procedentes del Cooper Center Longitudinal Study (54 años; 28 % mujeres), entre 1987 y 2018, con una media de seguimiento de 20,5 años. Los sujetos auto reportaron su volumen de AF. Se determinó el CAC mediante tomografía computarizada cardiaca. Los datos de EAC y mortalidad se obtuvieron de los Servicios de Medicare y Medicaid.
 
Resultados: Los sujetos se clasificaron en 4 subgrupos, según el volumen de AF: < 500, 500-1499, 1500-2499 y ≥3000 MET-minutos semana. Comparados con los sujetos que realizaban una AF < 500 MET-minutos semana, el menor riesgo de EAC ocurrió en los sujetos con volúmenes de AF intermedios (500–2499 MET-minutos por semana) (HR; 0,77 [95% CI; 0,65–0,91]). No hubo asociación entre la AF de elevado volumen (>3000 MET-minutos semana) y el riesgo de EAC clínica. El mayor riesgo de mortalidad se observó en el grupo de bajo volumen y el menor se observó en el grupo de alto volumen de AF (HR, 0,71 [95% CI; 0,60–0,83]). El CAC se asoció con un mayor riesgo del compuesto de EAC en todas las categorías de AF.
 
Limitaciones: La AF se estimó mediante el autorreporte y los datos de EAC y mortalidad proceden de los registros de Medicare. Además, la cohorte del Cooper Center Longitudinal Study es una población en general sana, con comportamientos en cuanto a la AF superiores a la población general.
 
Conclusiones principales y opinión personal: Comparado con un bajo volumen de AF, un alto volumen de AF se asoció con un menor riesgo para la mortalidad por todas las causas, pero con un riesgo similar para EAC clínica. Los sujetos con volumen de AF intermedio (500-3000 MET-minutos semana), presentaron menor riesgo de EAC clínica. El CAC se asoció con un incremento del riesgo para EAC clínica independientemente del volumen de AF. En sujetos con AF de alto volumen, podría ser interesante la medición de CAC.
 
Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: Estudios de este tipo nos permiten conocer las ventajas y los riesgos de la práctica de ejercicio en función del volumen de AF y establecer unas recomendaciones tanto para la población general, como en las personas que practica AF.
 
Resumen para la población general: La práctica de AF, tanto moderada como intensa aporta beneficios para la salud. La práctica de AF de volumen intermedio aporta beneficios sobre todo a nivel cardiovascular, y la de alto volumen disminuye la mortalidad por todas las causas.
 
Fecha: mayo de 2025
 
Gráficos:

Association of lipoprotein(a) and diabetes in primary prevention of coronary heart disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)

Rikhi R, Haidar A, Bhatia HS, Beam K, McParland J, Kazibwe R, Chevli P, Schaich CL, Sanghavi M, Shapiro MD

02 de mayo de 2025

Autor del comentario:  Francisco Pita Gutiérrez. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
Citación (Revista): Atherosclerosis. 2025 Mar 27;404:119179.
DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.119179
 
Objetivos del estudio: El objetivo fue investigar la asociación conjunta entre la lipoproteína (a) [Lp(a)], la diabetes y la enfermedad coronaria (CC) en el Estudio Multiétnico de la Aterosclerosis (MESA), de prevención primaria.
 
Población de estudio: 6668 participantes de la cohorte MESA (hombres y mujeres de 6 comunidades diferentes en los EEUU), sin antecedentes de ECV clínica de 45 a 84 años de edad entre julio de 2000 y 2002.
 
Resultados: La Lp(a) y la diabetes se asociaron de forma independiente con la CC (HR: 1,10; IC 95 %: 1,01, 1,20) y (HR: 1,65; IC 95 %: 1,31, 2,06), respectivamente. Las personas con Lp(a) elevada (≥ 50mg/dL) y diabetes tenían el mayor riesgo de CC. Los individuos con Lp(a) < 50 mg/dL con diabetes no tuvieron mayor riesgo de CC en comparación con Lp(a) ≥50 mg/dL sin diabetes. Se encontró una interacción multiplicativa significativa entre la Lp(a) y la diabetes (p = 0,033).
 
Limitaciones: No se pueden realizar inferencias causales al ser observacional; tampoco se tiene en cuenta a los participantes que podrían haber desarrollado diabetes durante el seguimiento, ni las pérdidas, ni los cambios terapéuticos.
 
Conclusiones principales y opinión personal:  Se encontró una interacción multiplicativa significativa entre la Lp(a) y la diabetes, sugiriendo que la Lp(a) puede modificar la asociación entre la diabetes y la enfermedad coronaria o que la diabetes puede modificar la asociación entre la Lp(a) y la enfermedad coronaria en personas sin dicha enfermedad
 
Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: Se debería determinar la Lp(a) a las personas con diabetes, porque también modifica su riesgo. Otros estudios confirmaron diferencia entre uno u otro factor (este estudio no); se precisaría más evidencia. Habría que añadir una escala de niveles de Lp(a) en la estratificación de riesgo de CC, para saber si una persona con diabetes y Lp(a) elevada se consideraría de muy alto riesgo cardiovascular.
Resumen para la población general: La lipoproteína (a) es una lipoproteína cuyos niveles están determinados genéticamente y se relacionan con enfermedad coronaria. Los niveles elevados de lipoproteína (a) también aumentan el riesgo en las personas con diabetes, por lo que es importante controlar todos los factores de riesgo.
Fecha: 29 de abril de 2025
Gráficos
 

 
 
 
 

Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia

Robert S. Rosenson, M.D., Daniel Gaudet, M.D., Ph.D., Robert A. Hegele, M.D., Christie M. Ballantyne, M.D., Stephen J. Nicholls, M.B., B.S., Ph.D., Kathryn J. Lucas, M.D., Javier San Martin, M.D., Rong Zhou, Ph.D., Ma’an Muhsin, M.D., Ting Chang, Ph.D., Jennifer Hellawell, M.D., and Gerald F. Watts, D.Sc., Ph.D., M.D., for the ARCHES-2 Trial Team

08 de abril de 2025

Autor del comentario:  Clara Viñals. Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic de Barcelona
Citación: The New England Journal of Medicine N Engl J Med 2024;391:913-25
DOI: 10.1056/NEJMoa2404147

Objetivos del estudio: Evaluar la eficacia y seguridad de zodasirán, un RNA pequeño de interferencia que inhibe la expresión hepática de ANGPTL3, en adultos con dislipidemia mixta.
 
Población de estudio: Adultos con dislipidemia mixta, triglicéridos en ayunas entre 150–499 mg/dl y LDL ≥70 mg/dl o colesterol no-HDL ≥100 mg/dl. Todos seguían dieta y tratamiento estable, con o sin estatinas, y recibieron zodasirán (50, 100 o 200 mg) o placebo administrado a las 0 y 12 semanas con un seguimiento de 36 semanas.
 
Resultados: Se incluyeron 204 pacientes; zodasiran redujo ANGPTL3 en hasta un 74% respecto al placebo a las 24 semanas. Los triglicéridos disminuyeron en 51–63% según la dosis (P<0,001). También se redujeron el colesterol no-HDL (hasta −36%), apoB (hasta −22%) y LDL (hasta −20%). Los efectos fueron dependientes de la dosis administrada. La seguridad general fue buena, sin diferencias significativas en eventos adversos graves. Se observó un aumento transitorio de HbA1c en personas con diabetes con la dosis más alta. Además, Zodasirán no presentó efectos hepáticos adversos y redujo la grasa hepática en los pacientes tratados.
 
Limitaciones: Las limitaciones del estudio incluyen su corta duración y la administración de zodasirán solo en dos puntos de tiempo, con una población mayoritariamente blanca.
 
Conclusiones principales y opinión personal: Las conclusiones de este estudio sugieren que zodasirán puede reducir eficazmente los niveles de triglicéridos y colesterol remanente en pacientes con hiperlipidemia mixta. Faltan datos a largo plazo y estudios que evalúen si esta reducción de lipoproteínas ricas en triglicéridos se asocia a una reducción de eventos cardiovasculares y mortalidad.
 
 
Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: Zodasirán muestra potencial clínico para reducir triglicéridos y colesterol remanente en pacientes con hiperlipidemia mixta, reduciendo el riesgo cardiovascular, con buen perfil de seguridad. Los estudios futuros deben centrarse en evaluar su impacto a largo plazo, y si se traduce en una reducción del MACE (Major adverse cardiovascular events).
Resumen para la población general: Zodasirán es un tratamiento prometedor para reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en personas con riesgo cardiovascular debido a la dislipidemia. Ofrece una opción segura, sin efectos hepáticos graves, y podría ayudar a prevenir enfermedades del corazón. Se necesitan más estudios para confirmar sus beneficios a largo plazo.

Fecha: 07/04/2025         

Association of lipoprotein(a) with changes in coronary atherosclerosis in patients treated with Alirocumab.

Konstantinos C. Koskinas , MD, MSc; Jonas Häner , MD; Yasushi Ueki , MD, PhD; Tatsuhiko Otsuka , MD; Jacob Lonborg, MD; Hiroki Shibutani , MD, PhD; Ryota Kakizaki , MD, PhD; Christoph Kaiser, MD; Robert-Jan van Geuns , MD, PhD; Anna S. Ondracek , MSc; Fabien Praz , MD; Maria Ambühl, MSc; David Spirk, MD; Jonas Lanz , MD, MSc; Joost Daemen , MD, PhD; Dik Heg , PhD; Manuel Mayr , MD; François Mach , MD; Stephan Windecker , MD; Thomas Engstrøm , MD, PhD; Irene M. Lang , MD; Arnold von Eckardstein , MD; Sylvain Losdat, PhD; Lorenz Räber , MD, PhD

28 de febrero de 2025

​Autor del comentario: Carmela Manrique Mutiozábal. Servicio Endocrinología y Nutrición. Hospital Urdúliz – Alfredo Espinosa
Citación (Revista): Circ Cardiovasc Imaging. 2024;17:e016683
Objetivos del estudio: Investigar la asociación de lipoproteína (a) [Lp(a)] con cambios en la aterosclerosis coronaria en pacientes con infarto agudo de miocardio y en tratamiento hipolipemiante intensivo.
 
Población de estudio: Análisis post hoc del estudio PACMAN-AMI en el cual 300 pacientes con infarto agudo de miocardio fueron aleatorizados para recibir Alirocumab 150 mg subcutáneo (sc) cada 2 semanas o placebo además de estatinas de alta intensidad. A todos los pacientes se les realizaron pruebas de imagen IVUS (intravascular ultrasound), NIRS (near-infrared spectroscopy) y OCT (optical coherence tomography) al inicio y a las 52 semanas. Resultados: Se recogieron datos de 265 pacientes. Edad media de 58±9 años; 16% mujeres. El brazo Alirocumab mostró mayores reducciones en el volumen de ateroma (%) y en el maxLCBI4mm (maximum lipid core burden index within 4 mm), además de un mayor incremento en el grosor mínimo de la capa fibrosa. En el grupo Alirocumab la reducción en maxLCBI4mm fue menor en pacientes con mayores niveles de Lp(a) de base (Q4, ≥98 nmol/L; n=30) que en aquellos con menores niveles (Q1–Q3, <98 nmol/L; n=99) : −40.2 [−91,1 a 10,7] frente a −91,4 [−113,9 a −68,9], respectivamente ; P=0,01 ( ajustado por variables clínicas relevantes), y fue comparable a la reducción del maxLBI4mm en el grupo placebo (−37,60 [−57,40 a −17,80]; n=134). Los cambios en el volumen de ateroma (%) y en el grosor mínimo de la capa fibrosa no difirieron en relación a los niveles basales de Lp(a).
 
Limitaciones: Algunas de las limitaciones del estudio son el carácter exploratorio del mismo. Además se trata se trata de una muestra pequeña, con poca representación de pacientes en Q4 de Lp(a) y con lesiones vasculares no estenóticas.

Conclusiones principales y opinión personal: En pacientes con infarto agudo de miocardio, niveles basales elevados de Lp(a) están asociados con una atenuación en la regresión de la placa de ateroma a pesar de estar en tratamiento con tratamiento hipolipemiante de alta intensidad. Esto nos refuerza la idea de que a pesar de un control óptimo del colesterol LDL persiste un riesgo cardiovascular residual, en parte explicado por los niveles elevados de Lp(a).

Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: Se requerirán futuros estudios que valoren los efectos combinados de tratamientos hipolipemiantes para el colesterol LDL y nuevas terapias con diana en la Lp(a).

Resumen para la población general: La lipoproteína (a) ha emergido como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) de notable importancia, especialmente en pacientes jóvenes con síndrome coronario agudo. Su relevancia radica en su capacidad para predecir eventos cardiovasculares independientemente de otros FRCV clásicos (como la diabetes, la hipertensión, la obesidad, entre otros). Por tanto, su determinación es crucial en la evaluación del riesgo cardiovascular, incluso en ausencia de tratamientos específicos en la actualidad, ya que la identificación de niveles elevados de Lp(a) puede servir como un catalizador para intensificar la educación en hábitos saludables y el manejo óptimo de otros FRCV modificables


Fecha: Febrero 2025
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