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Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial

Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, Banka P, Navar AM, Asprusten EA, Scott R, Stroes ESG, Froman S, Mendizabal G, Wang F, Catapano AL

06 de marzo de 2026

Autor del comentario: Jose Manuel Cabezas Agricola, Servicio de Endocrinología y Nutrición-Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (C.H.U.S)
Citación (revista): JAMA 2026 jan 13; 335(2):129-139
DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2025.20620

Introducción y objetivos del estudio
Aunque las estatinas y la ezetimiba siguen siendo la piedra angular del tratamiento hipolipemiante, muchos pacientes no alcanzan los objetivos de c-LDL recomendadas por las guías, entre otros motivos por intolerancia, principalmente muscular. Desde el descubrimiento de la importancia que tiene la proteína PCSK9 en la regulación del receptor de LDL en el hepatocito, y, por tanto, en la homeostasis del colesterol, la síntesis de inhibidores de esta proteína ha transformado la prevención cardiovascular. Así, tratamientos inyectables subcutáneos contra PCSK9 en forma de anticuerpos monoclonales (evolocumab, alirocumab) o RNA interferencia pequeños (inclisirán) han demostrado reducciones en c-LDL en torno 50-60% y reducciones de riesgo de eventos cardiovasculares, pero su acceso tan restringido por las autoridades regulatorias debido sobre todo al elevado coste y la necesidad de inyecciones subcutáneas repetidas están limitando mucho su uso en la práctica. Por ello, inhibidores orales de PCSK9 ampliarían potencialmente el acceso (al evitar inyecciones y abaratar costes) y ayudarían a lograr alcanzar objetivos lipídicos.
El decanoato de enlicitida (MK-0616) es un péptido macrocíclico de administración oral diaria en ayunas que interfiere con la interacción entre PCSK9 y el receptor LDL, que va unido a un potenciador de la permeabilidad intestinal (caprato sódico, que modula la apertura de las uniones estrechas intestinales). Aunque su biodisponilidad es de tan solo el 2%, en los diferentes estudios farmacocinéticos ha demostrado inhibición de los niveles plasmáticos de PCSK9 de > 80% durante >24 h lo que se acompaña con reducciones progresivas (variable según la dosis probada) de c-LDL entre 41 y 60%.

El objetivo primario del ensayo fase 3 multicéntrico, internacional (17 países) CORALreef en población adulta > 18 años con Hipercolesterolemia Familiar heterocigota (HFhe) fue el cambio porcentual medio de c-LDL en la semana 24 y como objetivos secundarios: el cambio porcentual medio de c-LDL en la semana 52 y el cambio porcentual medio del colesterol-no-HDL, ApoB y la mediana del cambio porcentual de la lipoproteína(a) (Lpa) en la semana 24

Población de estudio: se reclutaron 303 pacientes con HFhe (diagnosticada genéticamente o por métodos clínicos aceptados universalmente: Red Clinicas Lipidicas Holandesa, MEDPED, Simon Broome, otras), edad media 52 años, 51% mujeres, y 26.7% en prevención 2ª (mayoría cardiopatía isquémica), y 13.4% diabetes tipo 2.
Se randomizaron 2:1 a enlicitida 20 mg (n = 202) o placebo (n = 101), completando el ensayo el 96.7% (196 [97.0%] grupo enlicitida y 97 [96.0%] placebo). La media c-LDL basal fue 119 mg/dl. Todos estaban con estatinas (alta intensidad 81%) y 64% con ezetimiba.

Resultados
-A la semana 24, c-LDL se redujo un 58% (IC 95%, −62% a −54%) (cambio absoluto -69 mg/dl) en el grupo enlicitida frente a un 3% en el grupo placebo (IC 95%, −2% a 7%) (cambio absoluto 0.3 mg/dl).
-A la semana 52, c-LDL se redujo un 55% (IC 95%, −59% a −51%) (cambio absoluto -64 mg/dl) en el grupo enlicitida frente a un 9% en el grupo placebo (IC 95%, 2% a 15%) (cambio absoluto 8 mg/dl) (p<0.001)
Comparado con placebo, enlicitida redujo significativamente col-no-HDL (diferencia entre grupos, −53%; IC 95%, −58% a −47%; P < .001), apo B (diferencia entre grupos: −49%; IC 95%, −54% a −44%; P < .001), y Lpa (diferencia entre grupos: −27%; IC 95%, −34% a −21%; P < .001).
Los eventos adversos más frecuentes fueron leves: nasofaringitis, cefalea, y nauseas, y sin diferencias con placebo. No hubo diferencias frente a placebo en función renal, hepática, HbA1c ni empeoramiento control glucémico.

Limitaciones:
Las limitaciones del ensayo fueron: 1) la más obvia es el corto periodo de seguimiento (1 año) y el limitado número de pacientes incluidos, lo que condiciona el poder determinar de forma adecuada la seguridad, aparición de inmunogenicidad o resistencia del fármaco a largo plazo y eventos cardiovasculares; 2) la población estudiada fue la HFhe lo que restringe extrapolar los hallazgos a otras poblaciones de elevado riesgo cardiovascular, 3) no hubo pacientes tratados con ácido bempedoico y los pacientes reclutados no fueron tratados de forma optimizada previo al inicio del ensayo (en un porcentaje alto por voluntad propia de los pacientes o del médico) aunque esto ya se ha visto previamente en otros ensayos con fármacos hipolipemiantes.

Conclusiones principales, opinión personal y aplicabilidad para la población general:
Enlicitida puede ser una alternativa potente a los inhibidores PCSK9 actualmente disponibles especialmente para pacientes que prefieran la vía oral o que no tengan acceso a fármacos subcutáneos. Además de la potente y rápida (menos de un mes) reducción del c-LDL, la reducción en las concentraciones de apoB (medida de la totalidad de partículas lipoproteicas aterogénicas en plasma) es mayor que la publicada en otras terapias orales no estatínicas (ezetimiba, ácido bempedoico, obicetrapib) y similar en cuanto a la reducción en la Lp (a) con las terapias inyectables actuales que inhiben PCSK9. La potencia reductora de c-LDL de enlicitida la empareja a las estatinas de alta intensidad, pero potencialmente mejor tolerada, lo que contribuirá a lograr alcanzar objetivos lipídicos recomendadas en las Guías. Tener cada vez más terapias hipolipemiantes competitivas quizá contribuirá a la reducción de costes.

^{Objetivo 1º: Cambio porcentual de c-LDL desde basal hasta semana 24

Objetivo 2º: Cambio porcentual de c-LDL desde basal hasta semana 52}

Lipid lowering therapies in chronic kidney disease: A call to action

Jaime Mazón-Ruiz, David Arroyo, Marina de Cos, María Riestra, Emilio Sánchez-Alvarez, Paula González Bores, Jose Luis Hernández, Pablo Corral

09 de febrero de 2026

Autor del comentario: María Riestra Fernández, Jefe de Sección Endocrinología y Nutrición, Unidad de Lípidos del Hospital Universitario de Cabueñes (Gijón)
Citación (Revista): Atherosclerosis. 2025 Dec;411:120563.
DOI: .1016/j.atherosclerosis.2025.120563. Epub 2025 Nov 9. PMID: 41270665.

Autor del comentario: María Riestra Fernández, Jefe de Sección Endocrinología y Nutrición, Unidad de Lípidos del Hospital Universitario de Cabueñes (Gijón)

Objetivos del estudio: Revisar la evidencia disponible sobre terapias hipolipemiantes en enfermedad renal crónica (ERC), analizar las guías ESC/KDIGO e identificar brechas de evidencia para proponer ensayos clínicos específicos sobre esta población.

Población de estudio: Pacientes con ERC en diversos estadios (G1-G5), incluyendo individuos en diálisis y receptores de trasplante renal, analizados a través de una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados. la mayor parte de la evidencia procede de subgrupos o análisis post hoc, lo que limita la validez interna para extrapolación a ERC avanzada.

Resultados: La ERC incrementa significativamente el riesgo cardiovascular, pero estos pacientes están infratratados y sistemáticamente excluidos de los grandes ensayos clínicos. El beneficio de las estatinas parece disminuir a medida que progresa la enfermedad renal, mostrando una eficacia mínima en pacientes en diálisis. Aunque nuevas terapias como los inhibidores de PCSK9, el ácido bempedoico y el icosapento de etilo muestran resultados prometedores, los datos en estadios avanzados (filtrado glomerular < 30 ml/min/1,73m²) son escasos. La ERC también se asocia con anomalías lipídicas específicas como hipertrigliceridemia y elevación de Lp(a), lo que debe integrarse en la práctica clínica.

Limitaciones: Existe una infrarrepresentación persistente de pacientes con ERC avanzada en la investigación clínica, lo que obliga a extrapolar datos de la población general sin considerar la fisiopatología urémica única.

Conclusiones principales y opinión personal: Es necesario diseñar ensayos clínicos que incluyan específicamente a pacientes en estadios 4 y 5 de ERC para validar los tratamientos hipolipemiantes en esta población. La prevención en el paciente renal es la única vía para reducir su elevadísima carga de mortalidad cardiovascular.

Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: Los resultados subrayan la necesidad de coordinar esfuerzos para integrar a los pacientes renales en el desarrollo de fármacos. El futuro reside en terapias dirigidas a vías lipídicas novedosas como ANGPTL3 o ApoC-III.

Resumen para la población general: Las personas con problemas de riñón tienen un riesgo muy alto de sufrir problemas cardiovasculares, pero a menudo no reciben los tratamientos más modernos porque no se les incluye en los estudios. Este artículo explica por qué es importante investigar fármacos seguros y adaptados para proteger el corazón en quienes padecen enfermedad renal, especialmente en fases avanzadas.

Fecha: 13/Enero/2026

La ERC constituye un factor de riesgo mayor e independiente para aterosclerosis. Pese a ello, los ensayos clínicos con terapias hipolipemiantes continúan incluyendo de forma limitada a estos pacientes, generando incertidumbre sobre eficacia y seguridad en estadios avanzados. Son necesarios estudios más inclusivos y pragmáticos, así como de estrategias terapéuticas adaptadas al paciente con ERC.

An Open-Label, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of Olpasirán in Chinese Participants With Elevated Serum Lipoprotein(a)

Winnie Sohn ,,Kathryn C.B Tan, Trupti Shah ,Yinhao Du ,Jingying Wang,Shuo Zhang,Stephen Flach, Jessica Ward

14 de enero de 2026

Comentario: Dr. Francisco Arrieta Blanco. Sección Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Rey Juan Carlos.
Citación (Revista): Clin Ther. 2025 Oct;47(10):851-858.
DOI: 10.1016/j.clinthera.2025.07.021

Aspectos destacados del estudio

Olpasirán se absorbió/eliminó rápidamente en pacientes chinos con niveles basales elevados de Lp(a).
La exposición a Olpasirán aumentó aproximadamente proporcionalmente a la dosis.
La Lp(a) se redujo después del tratamiento, con mayor supresión en el grupo de dosis de 225 mg.
Olpasirán mostró un perfil de seguridad/tolerabilidad aceptable en participantes chinos.

Introducción
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo una de las principales causas de mortalidad prematura, y China se encuentra entre los países con mayor número de muertes por ECV. La lipoproteína(a) (Lp(a)) es una partícula lipoproteica circulante que, cuando se encuentra elevada, puede aumentar el riesgo de ECV. Olpasirán (AMG 890), un ARN interferente pequeño dirigido a las células hepáticas; ha demostrado producir reducciones significativas de Lp(a) con un perfil de seguridad aceptable y se está evaluando en ensayos clínicos a nivel mundial. Se estudio el potencial terapéutico de Olpasirán para la reducción del riesgo cardiovascular en la población china.

Participantes y métodos: Este es un estudio de fase 1, abierto, aleatorizado, de dosis única y de grupos paralelos en participantes chinos con niveles elevados de Lp(a) sérica. Los participantes con concentraciones séricas de Lp(a) ≥ 70 nmol/ fueron aleatorizados 1:1 para recibir una dosis subcutánea única de Olpasirán (75 o 225 mg).

Resultados

24 participantes (12 por grupo de dosis) fueron aleatorizados y 23 completaron el estudio. Tras alcanzar las concentraciones séricas máximas (75 mg: 167 ng/mL; 225 mg: 667 ng/mL) en aproximadamente 3 horas, las concentraciones de Olpasirán en ambos grupos disminuyeron rápidamente y se eliminaron de la circulación predominantemente en 3 días.

Se observaron reducciones sostenidas en las concentraciones de Lp(a) con respecto al valor inicial para ambas dosis, con reducciones máximas observadas el día 57 (75 mg: –94,8 %; 225 mg: –99,2 %). Todos los eventos adversos relacionados con el Olpasirán fueron de gravedad leve/moderada. No se identificaron tendencias notables relacionadas con el tratamiento o la dosis en las evaluaciones de laboratorio clínico, las constantes vitales, el ECG, la exploración física ni los resultados del perfil lipídico, y no se reportaron eventos adversos relacionados con el tratamiento que provocaran la interrupción del tratamiento ni fallecimientos.

Conclusiones: La administración de Olpasirán (75 y 225 mg) fue segura y bien tolerada en participantes chinos, no se justifica el ajuste de la dosis de Olpasirán en función del origen étnico, y se debe continuar investigando los efectos del tratamiento con Olpasirán sobre el riesgo cardiovascular a largo plazo en poblaciones de Asia oriental.

Discusión Los resultados de este estudio, así como de estudios previos, indican que el Olpasirán reduce de forma eficaz y segura los niveles de Lp(a) de manera similar en diferentes poblaciones étnicas.

El interés del estudio: Próxima comercialización de fármacos con descenso de Lp(a) ,el estudio nos permite conocer que el efecto del Olpasirán no se modifica con el origen étnico,. Se confirmó la disminución de los niveles de Lp(a) de manera significativa Se pueden ver graficas de la dinámica del fármaco con los descensos de Lp(a).

Población general. Se confirmó también el efecto de disminución de lp(a) en la población asiática con buena eficacia y tolerabilidad. Son necesarios estudios sobre el cardiovascular lo largo del tiempo por confirmar el rol de Lp(a) y su descenso en la disminución de eventos cardiovasculares No sabemos si la reducción de las concentraciones de esta lipoproteína se asociará a una disminución significativa de los eventos CV,

Limitaciones del estudio: Actualmente no disponemos de ningún estudio que haya demostrado beneficio clínico de la reducción de la lipoproteína (a), aunque en este sentido ya se ha puesto en marcha el estudio de fase III con Lepodisirán (NCT06292013) Pelacarsen (ensayo HORIZON) y Olpasirán (ensayo OCEAN (a) Outcomes Trial), moléculas han demostrado reducir la lipoproteína (a) de forma significativa. Se espera que para inicios de 2026 se empiecen a obtener resultados primeros resultados cardiovasculares de fase 3.

Lipidomic analysis reveals metabolism alteration associated with subclinical carotid atherosclerosis in type 2 diabetes

Maria Barranco-Altirriba M., Rossell J., Alonso N. et al.

01 de diciembre de 2025

Autor del comentario: Liliana Gutiérrez Carrasquilla. Hospital Sant Joan de Reus.
Citación: Cardiovasc Diabetol. 2025 Apr 2; 24:152. doi: 10.1186/s12933-025-02701-z.
DOI: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11967040/

Objetivos del estudio: Evaluar las asociaciones entre el perfil lipidómico sérico y la presencia y carga de aterosclerosis carotídea subclínica (ACS) en personas con diabetes mellitus tipo 1 (DM1), tipo 2 (DM2) y sujetos sin diabetes (sin DM).

Población de estudio: Se incluyeron 513 sujetos (151 con DM1, 155 con DM2 y 207 controles (sin DM) sometidos a análisis lipidómico y ecografía carotídea para evaluar ACS.

Resultados: El 48,3% de personas con DM1; 49,7% de personas con DM2 y 46,9% de controles (sin DM) presentaron ACS. Se identificaron 27 especies lipídicas relacionadas con ACS en DM2, especialmente fosfatidilcolinas y diacilglicéridos. Diez fosfatidilcolinas estuvieron aumentadas y cuatro con ácidos grasos poliinsaturados disminuidas. Las diferencias más marcadas se observaron en pacientes con DM2 fumadores y en aquellos sin tratamiento hipolipemiante.

Limitaciones: Estudio transversal que limita definir causalidad; posible influencia residual de factores de confusión a pesar de ajustes múltiples.

Conclusiones y opinión personal: Existe una alteración significativa del metabolismo lipídico asociada a aterosclerosis carotídea subclínica en pacientes con DM2, especialmente en fumadores y pacientes sin tratamiento lipídico, lo que sugiere nuevas vías metabólicas implicadas más allá del perfil lipídico clásico.

Aplicabilidad clínica y perspectivas: Este perfil lipidómico podría mejorar la estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2, que podría ayudar a identificar, de forma precoz, a los pacientes con mayor riesgo cardiovascular así como potenciar intervenciones más personalizadas. Además abre las puertas a otros estudios en la búsqueda de nuevas estrategias de prevención y tratamiento más personalizado basado en el metabolismo lipídico específico detectado.

Resumen para la población general: En personas con diabetes tipo 2, algunos cambios específicos en los lípidos ("grasas”) de la sangre están vinculados a la presencia de lesiones prematuras en las arterias del cuello, indicando un mayor riesgo de oclusión o de presentar algún evento cardiovascular (infarto cardíaco, ictus, isquemias en extremidades, etc). Estos cambios son más evidentes en personas que fuman o que no reciben tratamiento para controlar el colesterol, sugiriendo la importancia de un control más estricto y personalizado, sobre todo en personas que conviven con diabetes.

Lp(a) testing for the primary prevention of cardiovascular disease in high-income countries: a cost-effectiveness analysis

Jedidiah I. Morton, Florian Kronenberg, Magdalena Daccord, Nicola Bedlington, Marius Geanta, Tobias Silberzahn, Zhenyue Chen, Jean-Luc Eisele, Bogi Eliasen, Mariko Harada-Shiba, Marc Rijken, Albert Wiegman, George Thanassoulis, Pia R. Kamstrup, Iñaki Gutierrez-Ibarluzea, Pablo Coral, Raul D. Santos, Erik Stroes, Michal Vrablik, Gerald F. Watts, Christie M. Ballantyne, Samia Mora, Børge G. Nordestgaard, Kausik K. Ray, Stephen J. Nicholls, Zanfina Ademi, On behalf of the Lp(a) International Taskforce (ITF) initiative.

27 de octubre de 2025

Autor del comentario: Javier García Fernández, Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria (Santa Cruz de Tenerife).
Citación (Revista): Atherosclerosis 2025 Oct:409:120447.
DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.120447

Objetivos del estudio: Evaluar la relación coste-efectividad de la determinación de lipoproteína(a) [Lp (a)] en prevención primaria para mejorar la estratificación de riesgo cardiovascular y optimizar estrategias preventivas.

Población de estudio: Se incluyeron 10.000 adultos de 40 a 69 años de edad sin enfermedad cardiovascular previa, seleccionados de UK Biobank, representativos de una cohorte de prevención primaria con riesgo basal moderado.

Resultados: El 19,9 % de la muestra presentó Lp(a) ≥50 mg/dL, lo que motivó la intensificación terapéutica con estatina de alta intensidad (atorvastatina 80 mg) y tratamiento antihipertensivo si TAS >140 mmHg. Esta estrategia evitó 82 infartos de miocardio, 13 ictus y 26 muertes por cada 10.000 personas. El ICER (Razón de coste-efectividad incremental) fue de 12.134 $/QALY en Australia y −3.491 £/QALY en Reino Unido, mientras que el SICER (Razón de coste-efectividad incremental desde la perspectiva social) fue de −3.934 $/QALY y −10.314 £/QALY, respectivamente. En el caso de España, la estrategia mostró un perfil especialmente favorable, con un ICER de −2.513 €/QALY y un SICER de −6.871 €/QALY, lo que se traduce en un ahorro estimado de 1,75 millones de euros por cada 10.000 personas cribadas, combinando costes directos e indirectos. Los resultados fueron consistentes en los análisis de sensibilidad y escenarios alternativos (ver Figura 1).

Limitaciones: La utilización de un modelo basado en datos de una cohorte británica (individuos de raza blanca), el sesgo de “voluntarios sanos” del UK Biobank y el hecho de que sólo se consideraran infarto de miocardio e ictus como eventos cardiovasculares, podrían subestimar el impacto total. Además, el análisis se fundamenta en un modelo de simulación con una estructura epidemiológica basada en datos causales de aleatorización mendeliana y no en evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados.

Conclusiones principales y opinión personal: La medición única de Lp(a) permite reclasificar el riesgo cardiovascular y optimizar el tratamiento preventivo, con impacto clínico y económico favorable, incluido específicamente en España. Aun sin terapias específicas, su determinación es una herramienta valiosa para mejorar la prevención cardiovascular.

Aplicabilidad clínica y perspectivas de investigación derivadas del estudio: La incorporación de Lp(a) en estrategias de cribado poblacional podría mejorar la eficiencia preventiva y reducir la carga de enfermedad cardiovascular. Se precisan estudios en poblaciones de diferentes geografías, en edades más tempranas y en diversos entornos sanitarios.

Resumen para la población general: Una simple analítica para medir Lp(a) podría identificar a personas con mayor riesgo de infarto o ictus, incluso si no tienen otros factores de riesgo aparentes. Detectarlos a tiempo permite instaurar un tratamiento precoz y prevenir complicaciones cardiovasculares futuras, todo ello además de forma rentable para el sistema sanitario.

Fecha: 25/10/25.

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