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Total parenteral nutrition is associated with worse hospital outcomes among elderly diabetic patients: a propensity score matched analysis on discharge records

Di Giovanni P, Di Martino G, Cedrone F, Meo F, Scampoli P, Romano F, Staniscia T. Clin Ter. 2022 Apr 4;173(2):115-120. doi: 10.7417/CT.2022.2404. PMID: 35385033.

18 de mayo de 2022

RESUMEN:
OBJETIVO:
En la literatura se han planteado dudas sobre la seguridad de la nutrición parenteral total (NPT), debido al aumento de tasa de complicaciones relacionadas con este tipo de soporte nutricional. Por otra parte, los pacientes diabéticos son muy vulnerables a la hiperglucemia, siendo la NPT una posible causa de aumento de los niveles de glucemia en pacientes diabeticos ingresados. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación de mortalidad hospitalaria, duración de estancia hospitalaria y traslado a centros de larga estancia en pacientes diabéticos con NPT.

DISEÑO:
El estudio consideró todos los ingresos hospitalarios de diabéticos mayores de 65 años realizados entre 2006 y 2015 en Región de Abruzos, Italia. Para comparar los resultados de pacientes con NPT y sin NPT, se realizó un procedimiento de emparejamiento por “propensity score”.

RESULTADOS:
Se analizaron un total de 140.556 ingresos. Tras el emparejamiento, 1947 pacientes fueron incluidos en los análisis: 649 pacientes con NPT y 1298 pacientes como controles. La NPT se asoció significativamente a mortalidad hospitalaria (OR=7,15; IC95% 5,54-9,22), estancia hospitalaria prolongada (OR=2,78; IC95% 2,28-3,38) y transferencia del paciente a Centros de cuidados prolongados (OR=2,16; IC95% 1.64-2.85).

CONCLUSIONES:
La NPT se asocia con malos resultados entre los pacientes ancianos diabéticos. Ser consciente de esta situación de riesgo entre los pacientes diabéticos con NPT se puede utilizar para anticipar las necesidades especiales de estos pacientes durante el ingreso y el período inmediatamente posterior al alta
 
COMENTARIOS DEL REVISOR:
 

Prof. Dr. Daniel A. de Luis Román
Catedrático de  Endocrinología y Nutrición. Universidad de Valladolid
Jefe Servicio Endocrinología y Nutrición Hospital Clínico Universitario

 
En la literatura se han planteado dudas sobre la seguridad de la NPT, debido al  aumento de las complicaciones relacionadas con su uso. En particular, el mayor riesgo de complicaciones y la mortalidad puede estar relacionada con la aparición de hiperglucemia, particularmente en pacientes críticamente enfermos. El mecanismo que subyace al efecto negativo de la hiperglucemia no se comprende completamente, pero puede estar relacionado con inflamación y alteración del sistema inmunológico.
En este trabajo con una muestra emparejada de pacientes ingresados, la NPT se asoció significativamente con la mortalidad hospitalaria (OR=7,15; IC95% 5,54-9,22), estancia hospitalaria prolongada (OR=2,78;95%IC 2,28-3,38) y transferencia a centros crónicos al alta hospitalaria (OR=2,16; 95%IC 1.64-2.85). Además, la NPT se asoció con un mayor riesgo de descompensación glucémica (OR=1,49; IC95% 1,18-1,87), lo cual puede explicar esa mayor estancia hospitalaria y de manera secundaria la mortalidad. Aunque es necesario comentar que no se encontró asociación con eventos cardiovasculares, como por ejemplo el infarto agudo de miocardio o accidentes cerebrovascular, sí que se detectó en un subanálisis que investigó la probabilidad contraer neumonía durante la hospitalización unos resultados significativos (OR=2,05; IC95% 1,43-2,93). El mayor riesgo de descompensación glucémica entre los pacientes con NPT podría explicar este hallazgo. La hiperglucemia podría favorecer la aparición de complicaciones infecciosas, dificultando por tanto el alta precoz y prolongando la estancia de los pacientes.
Por tanto, cuando tratemos en nuestra práctica diaria un paciente hospitalizado con diabetes mellitus y que requiere para su soporte nutricional NPT, debemos marcar en su historia “ALTO RIESGO”. Si duda  conocer los factores de riesgo en el tratamiento los pacientes diabéticos con NPT pueden evitar malos resultados. También puede anticipar las necesidades de los pacientes durante el ingreso y el período inmediatamente posterior al alta. Además, puede ayudar a desarrollar un modelo específico en nuestro Hospital de transición de cuidados, para mejorar la calidad de la atención, desarrollar un alta adecuada planificar y ahorrar recursos.

Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment

Insulina semanal en diabetes mellitus tipo 2 sin tratamiento previo con insulina.

09 de febrero de 2021

Autor: Dr. Antonio Miguel Hérnandez, Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Universitario “Virgen de la Arrixaca “de Murcia

Referencia completa: Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, Silver R, Begtrup K, Hansen MV, Jia T, Goldenberg R; NN1436-4383 Investigators. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2107-2116. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Epub 2020 Sep 22. PMID: 32960514.
 
Resumen del estudio.

ANTECEDENTES
Se admite que una reducción en la frecuencia de las inyecciones de insulina basal, puede mejorar la aceptación y el cumplimiento del tratamiento en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que precisen de esta insulinización. La insulina “icodec” es un análogo de insulina basal, en fase actual de desarrollo, diseñado con tal efecto para su utilización una vez a la semana.

MÉTODOS
Se trata de un ensayo clínico  de fase 2, aleatorizado, doble ciego con doble simulación  y de 26 semanas de duración, diseñado para  conocer la eficacia y la seguridad de la insulina icodec administrada una vez a la semana , en comparación con la insulina glargina (U 100) una vez al día , en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento con insulina  y cuya diabete no se controlaba adecuadamente ( niveles de hemoglobina glicosilada, entre  el 7,0 y el 9,5%)  y que estaban tratados con  metformina asociada o no  a un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 . El objetivo principal fue la variación en los niveles  de hemoglobina glicosilada (HbA1c) durante las 26 semanas del ensayo. También se evaluaron objetivos de seguridad, como la existencia de hipoglucemias u otros efectos adversos  relacionados con la insulina.

RESULTADOS
Un total de 247 participantes fueron asignados aleatoriamente (1: 1) para ser tratados con icodec o glargina. Las características basales de ambos grupos fueron similares. El nivel basal medio de HbA1c fue del 8,09% en el grupo de icodec y del 7,96% en el grupo de glargina. El descenso medio de hemoglobina glicosilada  desde el inicio fue de -1,33 puntos porcentuales en el grupo de icodec y de -1,15 puntos porcentuales en el grupo de glargina, alcanzando de media  en la semana 26 el 6,69% ​​y 6,87%, respectivamente, ello supone que  la diferencia entre los grupos en la disminución desde el valor inicial fue de  -0,18 puntos porcentuales (IC del 95%, -0,38 a 0,02, P = 0,08). Las tasas observadas de hipoglucemia con nivel 2 de gravedad  ( glucosa en sangre, < 54 mg/dl ) o nivel 3 (deterioro cognitivo severo) fueron bajas ( grupo con icodec, 0,53 eventos por paciente-año; grupo glargina, 0,46 eventos por paciente-año; razón de tasas estimada, 1,09; IC del 95%, 0,45 a 2,65). No hubo diferencia entre ambos grupos en los eventos adversos relacionados con la insulina siendo las tasas de hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la inyección bajas. La mayoría de los eventos adversos fueron leves y no se consideró que ningún evento grave estuviera relacionado con los medicamentos del ensayo.

CONCLUSIONES
El tratamiento una vez a la semana en pacientes DM2 con insulina icodec presenta una eficacia hipoglucemiante y un perfil de seguridad similar al de la insulina glargina U 100 una vez al día.

Comentarios Del Revisor
 
Interesante artículo publicado en el NEJM a finales de  Noviembre de 2020 por un grupo de investigadores de diversos países coordinados por Julio Rosentock que evalúa los resultados iniciales de icodec, una insulina basal semanal , comparándolos con la insulina glargina (U 100).Plantea si la reducción en el número de pinchazos que supondría una insulina semanal mejoraría la aceptación , la adherencia, disminuiría la inercia terapéutica y con ello mejoraría  a largo plazo el control glucémico. La insulina icodec, alcanza su concentración máxima a las 16 horas de su inyecció y tine una vida media de aproximadamente una semana, con lo que muestra un perfil farmacocinético y farmacodinámico adecuado para ser inyectada una vez a la semana.
 
El diseño del estudio está bien planteado y ejecutado: se trata de un ensayo de fase 2 de 26 semanas de duración , aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, de tratamiento con un objetivo, controlado de forma activa, de grupos paralelos y multinacional. Los pacientes  tenían edades comprendidas entre 18 y 75 años de edad  sin haber llevado tratamiento continuo previo con insulina, estar diagnosticados  de  DM2 al menos  6 meses antes del cribado, llevando tratamiento con metformina asociada o no a  iDPP4,con mal control al presentar  HbA1c entre el 7 y el  9,5%. La dosis inicial de icodec fue de 70 U una vez a la semana y la dosis inicial de glargina fue de 10 U una vez al día. Las dosis de insulina se ajustaban semanalmente por parte del paciente un sencillo algoritmo en función de un objetivo de glucosa antes del desayuno de 70 a 108 mg por decilitro (3,9 a 6,0 mmol por litro).

En cuanto a los objetivos, el principal fue la diferencia entre la HbA1c inicial y la final. En cuanto a los secundarios se valoraron los niveles de glucosa en ayunas, el peso corporal y la media del perfil de glucosa de 9 puntos  monitorizado por el paciente ,así como la dosis media de insulina semanal durante las últimas 2 semanas de tratamiento. Importante  también es que se valoró el tiempo en rango ( 70 a 140 mg/dl) , monitorizado en estas dos últimas semanas con  el sistema flash ( FreeStyle Libre Pro) .En cuanto a la seguridad se valoró el número de hipoglucemias desde las más leves asintomáticas y detectadas únicamente por las mediciones de glucosa , hasta las graves con deterioro cognitivo o que precisaran ayuda para la recuperación de los episodios. También se registraron los eventos cardiovasculares adversos importantes, la hipersensibilidad y las reacciones en el lugar de la inyección . El número final de pacientes asignados a cada grupo fue de 125 a icodec y de 122 a glargina. Las características demográficas y basales eran similares entre los grupos, con la excepción de que la duración de la diabetes era algo más prolongada en el grupo con icodec.

En los resultados destaca que el nivel medio de HbA1c en el grupo icodec disminuyó del 8,09 ± 0,70% al inicio del estudio al 6,69%  al final​​,mientras que en el grupo de glargina, la disminución fue de 7,96 ± 0,65% a 6,87%. Ello supone −1,33 puntos porcentuales para icodec y −1,15 puntos porcentuales para glargina ,es decir una diferencia  de −0,18 puntos porcentuales ( 95% intervalo de confianza [IC], −0,38 a 0,02; P = 0,08). Los porcentajes  de pacientes que alcanzaron un nivel HbA1c de menos del 7% en la semana 26 fueron del 72% en el grupo de icodec y del 68% en el grupo de glargina ( OR 1,2 ,IC del 95%, 0,98 a 2,13),  y el porcentajes de pacientes que alcanzan un nivel de hemoglobina glucosilada de 6,5% o menos fueron 49% y 39%, respectivamente (OR 1,47; IC del 95%, 0,85 a 2,52) . El nivel medio de glucosa en sangre medido por el paciente fue más bajo en el grupo de icodec que en el grupo de glargina en todos los momentos. También presentó el grupo de icodec : una mayor reducción en el nivel medio de glucosa en sangre medida en 9 puntos por el paciente , una dosis de insulina más baja y un mayor tiempo de permanencia dentro del rango (70 a 140 mg por decilitro) durante las últimas 2 semanas del estudio. La diferencia entre niveles de glucosa plasmática en ayunas y el peso fue similar para ambos grupos.
En cuanto a los efectos adversos se presentaron en aproximadamente el 50% de los pacientes de ambos grupos . En el grupo de icodec se registraron 2 eventos adversos graves y  12 en el de glargina  . Hubo reacciones en el lugar de la inyección en 5 pacientes tratados con icodec y en 3 pacientes tratados con glargina ; todas las reacciones fueron leves y se resolvieron rápidamente. No se produjeron muertes durante el estudio.
 
Se aprecia en las gráficas  esta  reducción similar y significativa de la HbA1c , de forma que más de los 2/3 de los pacientes alcanzaron niveles inferiores al 7%.La reducción en el nivel de glucosa plasmática en ayunas también fue similar en los dos grupos. También como el perfil de 9 puntos fue mejor en el grupo de icodec que en el de glargina así como el tiempo en rango (70 a 140 mg por decilitro)  mayor en el grupo icodec que en el de glargina,siendo la diferencia de tratamiento estimada fue  5,4 puntos porcentuales, lo que corresponde aproximadamente a 78 minutos diarios adicionales para el grupo de icodec. También se muestra como la incidencia de hipoglucemia clínicamente significativa (nivel 2) y grave (nivel 3) fue similar con los dos tipos de insulina, sin embargo las hipoglucemias leves (nivel 1) fueron mayores en el grupo con icodec  y sugiere que como consecuencia del diseño del estudio el objetivo de glucosa en ayunas puede necesitar ser ligeramente más alto y los incrementos de dosis de insulina más pequeños para asegurar un inicio y ajuste eficaces de insulina icodec con incluso menos eventos hipoglucémicos. La dosis media de insulina semanal fue mayor en el grupo de glargina que en el grupo de icodec aunque esto no se acompañó de diferencias en cuanto a ganancia de peso corporal.
 
 
CONCLUSIONES
-No hay diferencias fundamentales en cuanto a eficacia y seguridad entre la administración de icodec semanal y de glargina U 100 diaria.
-Ventajas de icodec para el paciente serían una mayor aceptación y comodidad al pasar de 365 a 52 pinchazos , especialmente por tratarse de DM2 no insulinizados previamente y para el médico podría disminuir  la inercia terapéutica y facilitar la asociación con un arGLP1 semanal. Como claro inconveniente está la imposibilidad de hacer un ajuste diario bien por hipoglucemias ante cambios  en el ejercicio físico o en la dieta o bien de hiperglucemias por patologías intercurrentes.
-Puntos fuertes del estudio son el diseño de doble ciego y doble simulación, el elevado número de pacientes que completaron la terapia durante el período de tratamiento de 26 semanas y que el ajuste de la insulina se hacía en ambas grupos con “treat to target”.
-Las limitaciones del estudio en cuanto al número de pacientes y a la duración del estudio son propias de los estudios en fase 2 y quizá en parte a ello se deba su insuficiente  potencia estadística , que hace que no se alcancen  diferencias significativas entre los diferentes objetivos.
 

Documento de posicionamiento: evaluación y manejo de la hipoglucemia en el paciente con diabetes mellitus 2020.

Grupo de Trabajo de Diabetes Mellitus de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

27 de enero de 2021

Autor: Miembros del Grupo de Trabajo de Diabetes Mellitus de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN)

Resumen

Objetivo: 
Proporcionar unas recomendaciones prácticas para la evaluación y el manejo de la hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus.

Participantes: 
Miembros del Grupo de Trabajo de Diabetes Mellitus de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN).

Métodos: 
Las recomendaciones se formularon según el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para establecer tanto la fuerza de las recomendaciones como el grado de evidencia. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE (PubMed) de la evidencia disponible para cada tema, y se revisaron artículos escritos en inglés y castellano con fecha de inclusión hasta el 28 de febrero de 2020. En este resumen ejecutivo incluimos la evidencia reciente incorporada desde 2013.

Conclusiones: 
El documento establece unas recomendaciones prácticas basadas en la evidencia acerca de la evaluación y manejo de la hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus.

Abstract

Objective: 
To provide practical recommendations for the evaluation and management of hypoglycemia in patients with diabetes mellitus.

Participants: 
Members of the Diabetes Mellitus Working Group of the Spanish Society of Endocrinology and Nutrition (SEEN).

Methods:
The recommendations were made based on the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) system to establish both the strength of the recommendations and the level of evidence. A systematic search was made in MEDLINE (PubMed) for the available evidence on each subject, and articles written in English and Spanish with an inclusion date up to 28 February 2020 were reviewed. This executive summary takes account of the evidence incorporated since 2013.

Conclusions:
The document establishes practical evidence-based recommendations regarding the evaluation and management of hypoglycemia in patients with diabetes mellitus.

Time in Range in Relation to All-Cause and Cardiovascular Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study.

Relación entre tiempo en rango y mortalidad cardiovascular y por cualquier causa en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio de cohortes prospectivo.

09 de noviembre de 2020

Autor: Dr. Pedro José Pinés Corrales

Lu J, Wang C, Shen Y, Chen L, Zhang L, Cai J, Lu W, Zhu W, Hu G, Xia T and Zhou J.
Diabetes Care. Publish Ahead of Print, published online October 23, 2020.

Relación entre tiempo en rango y mortalidad cardiovascular y por cualquier causa en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio de cohortes prospectivo.
 
RESUMEN:

Objetivos:
Existe una evidencia creciente que relaciona el tiempo en rango (TIR), parámetro emergente de valoración del control glucémico, con los resultados en diabetes. El objetivo del estudio fue investigar la asociación entre TIR y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2.

Diseño de la investigación:
Fueron incluidos en el estudio 6225 pacientes adultos con diabetes tipo 2 procedentes de un único centro de Shanghai, en China, desde enero de 2005 hasta diciembre de 2015. El TIR se valoró mediante monitorización continua de glucosa (MCG) en una valoración inicial. Los participantes fueron divididos en cuatro grupos en función de su TIR: >85%, 71-85%, 51-70% y ≤50%. Posteriormente, se utilizó un modelo de regresión de Cox para determinar la asociación entre los diferentes niveles de TIR y el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular (CVD) y por cualquier causa.

Resultados:
La edad media de los participantes era de 61.7 años en la valoración inicial. La mediana de seguimiento fue de 6.9 años. Durante el tiempo de seguimiento fallecieron 838 individuos, 287 de ellos por CVD. El cociente de riesgo ajustado (HR) asociado a los diferentes niveles de TIR (>85% [grupo de referencia], 71-85%, 51-70% y ≤50%) fue de 1.00, 1.23 (IC 95%: 0.98-1.55), 1.30 (IC 95%: 1.04-1.63), 1.83 (IC 95%: 1.48-2.28) para la mortalidad por cualquier causa (p < 0.001) y 1.00, 1.35 (IC 95%: 0.90-2.04), 1.47 (IC 95%: 0.99-2.19) y 1.85 (IC 95%: 1.25-2.72) para la mortalidad por CVD (p = 0.015) respectivamente.

Conclusiones:
El presente estudio indica que existe una asociación entre un menor TIR con un incremento en el riesgo de mortalidad por cualquier causa y por CVD entre los pacientes con diabetes tipo 2, apoyando la validez del TIR como un marcador subrogado de resultados clínicos adversos a largo plazo.
 
 
 
COMENTARIOS DEL REVISOR:
Pedro José Pinés Corrales
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.
Facultad de Medicina de Albacete. Universidad de Castilla-La Mancha.
 
Este interesante trabajo demuestra por primera vez la relación existente entre TIR y mortalidad por cualquier causa y por CVD en pacientes con diabetes tipo 2.

Como todos saben, el uso de la MCG ha aumentado progresivamente en los últimos años ofreciendo la posibilidad de analizar diferentes parámetros a la hora de valorar el control glucémico de los pacientes. De todos ellos, el TIR constituye probablemente la métrica más intuitiva y fácil de comprender para los pacientes y para los profesionales, al hacer referencia al tiempo que un paciente pasa dentro de un rango de glucemia deseado (habitualmente entre 70-180 mg/dl).

Aunque los estudios clásicos de intervención realizados en diabetes tipo 1 y en diabetes tipo 2 posicionaron a la HbA1c como el “gold standard” del control glucémico, no podemos olvidar que este parámetro presenta diferentes limitaciones, especialmente cuando hacemos un uso individual del mismo. Así, sabemos que existen condiciones clínicas que pueden aumentar o disminuir su valor erróneamente, y que existen discordancias individuales entre el valor de HbA1c y la glucosa media real del sujeto. Por otra parte, la HbA1c no refleja correctamente aspectos fundamentales del control glucémico como la variabilidad glucémica, y las excursiones hiper e hipoglucémicas.

Las evidencias que relacionan el TIR con los resultados en salud de los pacientes con diabetes son cada vez mayores (se ha relacionado inversamente con la presencia de retinopatía diabética o con el grosor íntima-media carotídeo), pero aún no se había investigado la relación entre TIR y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2.  

Para ello, los autores diseñan un estudio de cohortes prospectivo que incluye los datos de 6225 pacientes con diabetes tipo 2 con una mediana de seguimiento de 6.9 años, siendo estas características las principales fortalezas del estudio al incluir un gran número de sujetos y realizar un seguimiento prolongado.

Por otra parte, todos los pacientes incluidos fueron estudiados en un contexto de hospitalización en un único centro hospitalario de Shanghai en China, durante la cual se sometieron a una monitorización continua de glucosa desde el momento del ingreso y durante 72 horas, al tiempo que realizaban una dieta ajustada de 25 Kcal por Kg de peso, con un 55% del aporte en forma de hidratos de carbono, 17% como proteínas y 28% como grasas. La inclusión únicamente de pacientes hospitalizados de un único centro podría constituir la principal limitación del estudio a la hora de generalizar sus resultados a toda la población con diabetes tipo 2.

Una vez analizados los datos de la MCG, los pacientes fueron divididos en 4 grupos en función del resultado del TIR:  ≤50%, 51-70%; 71-85% y >85%. Los puntos de corte de TIR se correspondían aproximadamente con los percentiles 25th (48.5%), 50th (68.5%) y 75th (84%) de la población incluida. Otros factores recogidos y analizados en el estudio fueron: la edad en el momento de la valoración inicial, sexo, índice de masa corporal (IMC), duración de la diabetes, TAS, TAD, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, HbA1c, glucosa media, coeficiente de variación, TIR, antecedentes de CVD, antecedentes de cáncer, tabaquismo, uso de insulina, uso de antihipertensivos, uso de aspirina y uso de estatinas.

El seguimiento de los pacientes incluidos se realizó a través de la base de datos del Centro Municipal de Control y Prevención de Enfermedades de Shanghai y los fallecimientos fueron revisados y codificados utilizando el Código Internacional de Enfermedades, versión 10 (CIE-10) hasta el 31 de diciembre de 2018.

Para el análisis de los resultados, los autores utilizaron dos modelos. El primero de ellos (modelo 1), ajustando los datos por edad y sexo, y el segundo (modelo 2) ajustando los datos por tabaquismo, duración de diabetes, IMC, TAS, triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL, antecedentes de cáncer, antecedentes de CVD, uso de fármacos antihipertensivos, estatinas y aspirina.

La media de edad de los pacientes fue de 61.7 años, el 54.7% eran varones y la duración media de la diabetes era de 8.9 años. La agrupación de los pacientes por su TIR mostró una relación inversa entre el TIR y la edad, duración de la diabetes, TAS, colesterol LDL, triglicéridos, HbA1c, antecedentes de CVD, uso de insulina, uso de antihipertensivos, uso de estatinas y uso de aspirina. Por otra parte, la asociación era directa con el IMC, aunque las diferencias clínicas eran mínimas en ese sentido (24.8 Kg/m2, 24.5 Kg/m2, 25.0 Kg/m2 y 25.3 Kg/m2). Durante el seguimiento, 838 personas fallecieron y 287 fueron asignadas a mortalidad por CVD.

En el análisis del modelo 2, los HR asociados con los diferentes niveles de TIR (>85% [grupo de referencia], 71-85%, 51-70% y ≤50%) fue de 1.00, 1.23 (IC 95%: 0.98-1.55), 1.30 (IC 95%: 1.04-1.63), 1.83 (IC 95%: 1.48-2.28) para la mortalidad por cualquier causa (p < 0.001) y 1.00, 1.35 (IC 95%: 0.90-2.04), 1.47 (IC 95%: 0.99-2.19) y 1.85 (IC 95%: 1.25-2.72) para la mortalidad por CVD (p = 0.015) respectivamente. Cuando el TIR se examinó como una variable continua, el HR para cada 10% de disminución de TIR fue de 1.08 (IC 95%: 1.05-1.12) para la mortalidad por cualquier causa y de 1.05 (IC 95%: 1.00-1.11) para la mortalidad por CVD después de ajustar para todos los factores del modelo 2. En el análisis de subgrupos, se objetivó la presencia de interacción significativa entre el TIR y el sexo (p de interacción < 0.05) para la mortalidad global.

Por último y, aunque no se trataba del objetivo principal del estudio, se demuestra la presencia de una curva en J entre el nivel del HbA1c y la mortalidad por CVD y por cualquier causa después de ajustar para todos los factores de confusión, con un aumento del riesgo en los pacientes con HbA1c <6% y ≥8% al compararlo con los pacientes con HbA1c entre 6.0 y 6.9%.
En conclusión, este estudio demuestra la asociación inversa entre TIR y mortalidad por CVD y por cualquier causa en pacientes con diabetes tipo 2. Estos hallazgos sugieren que los pacientes con diabetes tipo 2 deben ser apoyados para alcanzar mejor TIR y reducir así el riesgo de eventos adversos a largo plazo, aunque los objetivos de TIR siempre deben ser individualizados.

Monitorización continua de glucosa y el uso de otros marcadores de control glucémico en la enfermedad renal crónica.

01 de octubre de 2020

Autor: Dra Noemí González Pérez de Villar

Artículo: “Monitorización continua de glucosa y el uso de otros marcadores de control glucémico en la enfermedad renal crónica”
.Zelnick LR, Batacchi ZO, Ahmad I, Dighe A, Little RR, Trence DL, Hirsch IB, de Boer IH. Continuous Glucose Monitoring and Use of Alternative Markers To Assess Glycemia in Chronic Kidney Disease. Diabetes Care. 2020 Oct;43(10):2379-2387. doi: 10.2337/dc20-0915. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788282.
Autor: Noemí González Pérez de Villar.
1. Octubre. 2020
 
Abstract.
Tanto la fructosamina, como la albúmina glicada se han postulado como mejores marcadores de control glucémico que la HbA1c en pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica (ERC).
El objetivo del estudio es evaluar la fiabilidad, variabilidad y posibles interferencias de la HbA1c, la fructosamina y la albúmina glicada comparado con las medidas de glucemia obtenidas mediante monitorización continua intersticial de glucosa (MCG) en distintos rangos de filtrado glomerular (FG) de personas con diabetes tipo 2 (DM2).
Para ello se recogieron datos de una cohorte prospectiva de 104 pacientes con DM2, 80 de ellos con FG <60 ml/min/1,73 m2 (no en diálisis) pareados con controles con FG≥60ml/min/1,73m2. Los participantes llevaron un sistema de MCG ciego durante dos periodos de 6 días separados por dos semanas recogiéndose sangre y orina al final de cada periodo).  La HbA1c, albúmina glicada y fructosamina se analizaron mediante cromatografía liquida de alta definición, análisis enzimático y métodos colorimétricos de tetrozolio de nitroazul respectivamente.
La correlación de los biomarcadores en cada sujeto (intrasujeto) fue alta con los datos de los dos periodos de MCG (r=0,92-0,95) aunque ninguno de los marcadores recogió fielmente la variabilidad intraindividual de la media de glucosa medida por la MCG. Los tres marcadores se correlacionaron de forma similar con la glucosa media del sensor, aunque la albúmina glicada y la fructosamina se vieron modificadas por la edad, el índice de masa corporal, la sideremia y la saturación de transferrina y la albuminuria. La HbA1c estaba infraestimada en pacientes con albuminuria.
Los autores concluyen que ni la fructosamina ni la albúmina glicada son menos variables que la HbA1c con respecto a un determinado nivel de glucosa sensada por MCG y hay múltiples factores de confusión que interfieren. Por ello siguen recomendando medir HbA1c en pacientes con FG<60m ml/min/1,73 m2 para monitorizar tendencias en la glucemia a largo plazo, y mediciones de glucemia directas para obtener información de la variabilidad a corto plazo.
 
Comentario.
La HbA1c que habitualmente se utiliza para monitorizar el control glucémico a largo plazo (tres meses) puede que no sea apropiada en personas con enfermedad renal crónica (ERC) por interferencias inherentes a la enfermedad renal crónica. El aumento del recambio eritrocitario, la anemia, las alteraciones en el metabolismo del hierro, el tratamiento con hierro y/o estimulantes de la eritropoyesis (eritropoyetina) afectan a los valores de HbA1c para un determinado nivel de glucemia, especialmente en pacientes con FG<30 y en diálisis. Por ello se han propuesto otros marcadores como la albúmina glicada (definida como el porcentaje de albumina sérica única no enzimáticamente a una molécula de glucosa) y la fructosamina (derivada de las uniones ketoamina de la glicosilación de proteínas), al no depender de los niveles de hemoglobina o del turnover de los glóbulos rojos. Además, la menor vida media de la albúmina permitiría estimar cambios en la glucemia en períodos más cortos (de 2-3 semanas). De hecho, se ha descrito una asociación entre la elevación de ambos marcadores y complicaciones cardiovasculares, y con mortalidad.  Es por ello, que muchos autores se plantean utilizar albúmina glicada y fructosamina como alternativas a la HbA1c especialmente en personas en diálisis para monitorización del control glucémico. Hasta ahora no están disponibles de forma habitual en la práctica clínica diaria. En personas con ERC sin diálisis no hay apenas estudios que evalúen estas moléculas.
Los autores del estudio  CANDY (Continuous Glucose Monitoring to Assess Glycemia in CKD) se proponen comparar sujetos con DM2 y ERC moderada-severa (FG<60 ml/min/1,73 m2) con diabéticos controles sin ERC (FG≥60), pareados por edad, duración de la diabetes, HbA1c y tratamiento farmacológico para su diabetes). A ambos grupos se les pone MCG ciega durante 12 días repartidos en 2 periodos de 6 días separados de 2 semanas de diferencia, con el objetivo de comparar los resultados de glucosa (en términos de media y variabilidad) obtenidos de la MCG, con la medida de HbA1c, fructosamina y albumina glicada en los distintos rangos de FG.
Se excluyeron personas trasplantadas, embarazadas, con cáncer activo, tratamiento con eritropoyetina o uso previo de MCG. La analítica se extrajo al final de cada periodo. Se utilizó un MCG ciego Ipro2, calibrado 2 veces al día con glucemias capilares. La media de glucosa se obtuvo de la media de glucosa de los dos periodos y el GMI se calculó con la fórmula 3.31 + 0.02392 * mean CGM glucose (mg/dL). Se recogieron variables demográficas y clínicas, el tratamiento farmacológico, y otros parámetros de laboratorio: creatinina, hemoglobina, albumina, hierro y transferrina en sangre, albúmina y creatinina en orina de micción al final del último período de MCG.
De los 104 pacientes  con DM2 incluidos, 80 (77%) tenían un FG<60, 64% eran varones y 77% caucásicos. La media de edad era de 68 (± 10) años, IMC 33 (± 6) kg/m2 y 19 (±10) años de duración de la diabetes. La HbA1c media era 7.7 (± 1,3)%, con una glucosa media de 168 (± 38) mg/dl en la MCG y el GMI de 7,3 (± 0.9)%.
Al final del estudio 92 pacientes (88%) tenían recogidos todos los biomarcadores al final de los dos periodos de MCG. Los valores de estos biomarcadores al final del primer periodo de MCG se correlacionaron de forma consistente con los del segundo periodo (HbA1c r=0,95; Albumina glicada r=0,93, fructosamina r=0,92). Sin embargo, la correlación fue mucho menor con la glucosa media sensada en cualquiera de los periodos de MCG (r=0,77), siendo la albumina glicada la que se correlaciono más con el cambio en la glucemia media de MCG (r=0,67) comparado con la fructosamina (r=0.48) o la HbA1c (r=0,26).
Con respecto a la variabilidad y las posibles interferencias de cada biomarcador, la HbA1c tuvo una buena correlación con la glucemia media (r=0,78) de todos los participantes, similar a los en los de FG<60 (r=0,78).  Se observó una caída del 10% de los valores de HbA1c frente a los calculados por MCG en un 77% de los casos, y mostraba una mayor variabilidad a menor FG (p=0.02). Sin embargo, la HbA1c se veía poco interferida por otros parámetros a excepción de la albuminuria. No se observó sesgo por el nivel de hemoglobina o perfil férrico.
No se observó correlación de ningún biomarcador con la variabilidad glucémica medida por MCG (coeficiente de variación). A igualdad de glucosa media (MCG) la albúmina glicada y la fructosamina eran más bajas en jóvenes, mayor IMC, niveles de sideremia o saturación de transferrina bajos y con macroalbuminuria (ACR 1000 mg/g), ambas con un comportamiento de similar magnitud, en cualquier rango de FG, y analizando los dos periodos o cada uno por separado. La fructosamina además estaba más alta a mayor albúmina sérica. Si se corregía ésta para la albúmina en el análisis de sensibilidad, la fructosamina seguía sobrestimada a mayor edad y menor FG, e infraestimada con mayor IMC o hemoglobina. No se observó influencia del genero o de la etnia en ningún marcador de glucemia.
Los autores concluyen que ni la albúmina glicada ni la fructosamina son mejores marcadores de control glucémico (medido por glucosa media del MCG) que la HbA1c en personas con DM2 con ERC (no en diálisis). La diferencia entre la HbA1c y la calculada por MCG fue menor que las observadas con los otros dos marcadores por múltiples interferencias. Los resultados se mantuvieron en distintos rangos de FG aunque había pocos sujetos con FG<30.
Además, ninguno de los tres marcadores reflejó cambios en la glucosa a corto plazo (que sí se vieron con la MCG) respaldando la idea de que deben utilizarse para monitorizar el control glucémico a largo plazo. La variabilidad glucémica que se vio en la MCG no se trasladó en cambios en los biomarcadores, algo esperable con la HbA1c por la mayor vida media (120 dias), pero no en la albúmina glicada o en la fructosamina, con menor vida media. De las dos, la albumina glicada fue la que reflejó esta variabilidad de la glucosa, quizá porque la fructosamina depende de la glicosilación de otras proteínas diferentes a la albúmina, con mayor vida media. Ninguno de los tres marcadores se correlacionó con cambios en el coeficiente de variación o en el tiempo por debajo del rango, importantes medidas de variabilidad y de hipoglucemia. Por tanto, hasta la fecha, solo las glucemias medidas por sensor o capilares reflejan esa variabilidad intradía.
La cuestión de usar o no HbA1c en pacientes con ERC surge de estudios previos en los que se observa una infraestimación de la HbA1c en pacientes con FG<30. En este estudio la HbA1c se correlaciona bastante bien con la estimada por MCG en ERC leve o moderada (r=0,78), sin diferencias por FG, aunque observando una mayor variabilidad en FG<30 (pocos sujetos) por lo que sugieren hacer más estudios en FG<30. Lo curioso de este estudio es que no se observó apenas interferencia en los valores de HbA1c con otros parámetros conocidos (Hemoglobina, perfil férrico), quizá porque el grado leve-moderado de ERC que tenían los pacientes no afectó de forma significativa al recambio eritrocitario, la anemia era leve y se excluyó a aquéllos que estuvieran con eritropoyetina o similar. Otros estudios sí han encontrado interferencias de la HbA1c en pacientes con FG<60 asociados a la presencia de anemia y/o uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis. La interacción observada entre los valores de HbA1c y la albuminuria en este estudio desaparece cuando se ajusta por FG.
La relevancia de este trabajo es por el resultado no esperado de una mayor variabilidad en los resultados de Albumina glicada y fructosamina que en los de HbA1c a la hora de monitorizar el control glucémico en personas con DM2 y ERC leve-moderada. Ambas se comportaron igual o peor que la HbA1c al verse influidas (a la baja) por las concentraciones de hierro y transferrina bajas, la menor edad, el índice de masa corporal mayor…quizá reflejando un mayor recambio de la albúmina sérica (IMC altos se han asociado con niveles mas bajos de albúmina glicada y fructosamina en estudios previos). Y esta variabilidad aumentaba según se reducía en FG, como otros estudios ya apuntaban por lo que la utilidad en pacientes con diálisis está aún por demostrar.
Las principales fortalezas del estudio es una recogida correcta de 12 días de glucosa (MCG) en un alto porcentaje de pacientes, el amplio rango de FG (6-100 ml/min/1.73 m2) estudiado, con un 77% de ellos con FG<60, y la fiabilidad de las ténicas de laboratorio utilizadas para cuantificar los biomarcadores. Sin embargo, la escasa representación de pacientes con FG<30, el porcentaje bajo de anemia, de hipoalbuminemia, y de población no caucásica ha podido influir en los resultados.
Otra limitación que los autores no incluyen es la decisión de considerar como gold estándar las mediciones de glucosa intersticial mediante MCG. Aún no hay suficiente literatura para asegurar que la MCG es fiable en personas con ERC, sobre todo en estadios avanzados, en los que los cambios en el balance hidroelectrolítico, la presencia de edemas y otros factores asociados a la ERC puedan estar influyendo en la medida de la glucosa intersticial, y por tanto no ser fieles reflejos de los cambios en la glucosa venosa, que es el verdadero gold estándar hasta la fecha conocido.
La conclusión del estudio es una recomendación de seguir usando la HbA1c como marcador de control glucémico a largo plazo en este tipo de pacientes con DM2 y ERC leve o moderada (no en diálisis), puesto que es menos variable y está menos interferida por otros factores, que la albúmina glicada o la fructosamina. Sin embargo, para conocer cambios en la glucosa a corto plazo consideran que sólo la medición de glucemia (mediante MCG) parece ser útil ya que ni Albumina glicada, ni fructosamina ni HbA1c la reflejan.
 
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