Artículo: “Monitorización continua de glucosa y el uso de otros marcadores de control glucémico en la enfermedad renal crónica”
.Zelnick LR, Batacchi ZO, Ahmad I, Dighe A, Little RR, Trence DL, Hirsch IB, de Boer IH. Continuous Glucose Monitoring and Use of Alternative Markers To Assess Glycemia in Chronic Kidney Disease. Diabetes Care. 2020 Oct;43(10):2379-2387. doi: 10.2337/dc20-0915. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788282.
Autor: Noemí González Pérez de Villar.
1. Octubre. 2020
 
Abstract.
Tanto la fructosamina, como la albúmina glicada se han postulado como mejores marcadores de control glucémico que la HbA1c en pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica (ERC).
El objetivo del estudio es evaluar la fiabilidad, variabilidad y posibles interferencias de la HbA1c, la fructosamina y la albúmina glicada comparado con las medidas de glucemia obtenidas mediante monitorización continua intersticial de glucosa (MCG) en distintos rangos de filtrado glomerular (FG) de personas con diabetes tipo 2 (DM2).
Para ello se recogieron datos de una cohorte prospectiva de 104 pacientes con DM2, 80 de ellos con FG <60 ml/min/1,73 m2 (no en diálisis) pareados con controles con FG≥60ml/min/1,73m2. Los participantes llevaron un sistema de MCG ciego durante dos periodos de 6 días separados por dos semanas recogiéndose sangre y orina al final de cada periodo).  La HbA1c, albúmina glicada y fructosamina se analizaron mediante cromatografía liquida de alta definición, análisis enzimático y métodos colorimétricos de tetrozolio de nitroazul respectivamente.
La correlación de los biomarcadores en cada sujeto (intrasujeto) fue alta con los datos de los dos periodos de MCG (r=0,92-0,95) aunque ninguno de los marcadores recogió fielmente la variabilidad intraindividual de la media de glucosa medida por la MCG. Los tres marcadores se correlacionaron de forma similar con la glucosa media del sensor, aunque la albúmina glicada y la fructosamina se vieron modificadas por la edad, el índice de masa corporal, la sideremia y la saturación de transferrina y la albuminuria. La HbA1c estaba infraestimada en pacientes con albuminuria.
Los autores concluyen que ni la fructosamina ni la albúmina glicada son menos variables que la HbA1c con respecto a un determinado nivel de glucosa sensada por MCG y hay múltiples factores de confusión que interfieren. Por ello siguen recomendando medir HbA1c en pacientes con FG<60m ml/min/1,73 m2 para monitorizar tendencias en la glucemia a largo plazo, y mediciones de glucemia directas para obtener información de la variabilidad a corto plazo.
 
Comentario.
La HbA1c que habitualmente se utiliza para monitorizar el control glucémico a largo plazo (tres meses) puede que no sea apropiada en personas con enfermedad renal crónica (ERC) por interferencias inherentes a la enfermedad renal crónica. El aumento del recambio eritrocitario, la anemia, las alteraciones en el metabolismo del hierro, el tratamiento con hierro y/o estimulantes de la eritropoyesis (eritropoyetina) afectan a los valores de HbA1c para un determinado nivel de glucemia, especialmente en pacientes con FG<30 y en diálisis. Por ello se han propuesto otros marcadores como la albúmina glicada (definida como el porcentaje de albumina sérica única no enzimáticamente a una molécula de glucosa) y la fructosamina (derivada de las uniones ketoamina de la glicosilación de proteínas), al no depender de los niveles de hemoglobina o del turnover de los glóbulos rojos. Además, la menor vida media de la albúmina permitiría estimar cambios en la glucemia en períodos más cortos (de 2-3 semanas). De hecho, se ha descrito una asociación entre la elevación de ambos marcadores y complicaciones cardiovasculares, y con mortalidad.  Es por ello, que muchos autores se plantean utilizar albúmina glicada y fructosamina como alternativas a la HbA1c especialmente en personas en diálisis para monitorización del control glucémico. Hasta ahora no están disponibles de forma habitual en la práctica clínica diaria. En personas con ERC sin diálisis no hay apenas estudios que evalúen estas moléculas.
Los autores del estudio  CANDY (Continuous Glucose Monitoring to Assess Glycemia in CKD) se proponen comparar sujetos con DM2 y ERC moderada-severa (FG<60 ml/min/1,73 m2) con diabéticos controles sin ERC (FG≥60), pareados por edad, duración de la diabetes, HbA1c y tratamiento farmacológico para su diabetes). A ambos grupos se les pone MCG ciega durante 12 días repartidos en 2 periodos de 6 días separados de 2 semanas de diferencia, con el objetivo de comparar los resultados de glucosa (en términos de media y variabilidad) obtenidos de la MCG, con la medida de HbA1c, fructosamina y albumina glicada en los distintos rangos de FG.
Se excluyeron personas trasplantadas, embarazadas, con cáncer activo, tratamiento con eritropoyetina o uso previo de MCG. La analítica se extrajo al final de cada periodo. Se utilizó un MCG ciego Ipro2, calibrado 2 veces al día con glucemias capilares. La media de glucosa se obtuvo de la media de glucosa de los dos periodos y el GMI se calculó con la fórmula 3.31 + 0.02392 * mean CGM glucose (mg/dL). Se recogieron variables demográficas y clínicas, el tratamiento farmacológico, y otros parámetros de laboratorio: creatinina, hemoglobina, albumina, hierro y transferrina en sangre, albúmina y creatinina en orina de micción al final del último período de MCG.
De los 104 pacientes  con DM2 incluidos, 80 (77%) tenían un FG<60, 64% eran varones y 77% caucásicos. La media de edad era de 68 (± 10) años, IMC 33 (± 6) kg/m2 y 19 (±10) años de duración de la diabetes. La HbA1c media era 7.7 (± 1,3)%, con una glucosa media de 168 (± 38) mg/dl en la MCG y el GMI de 7,3 (± 0.9)%.
Al final del estudio 92 pacientes (88%) tenían recogidos todos los biomarcadores al final de los dos periodos de MCG. Los valores de estos biomarcadores al final del primer periodo de MCG se correlacionaron de forma consistente con los del segundo periodo (HbA1c r=0,95; Albumina glicada r=0,93, fructosamina r=0,92). Sin embargo, la correlación fue mucho menor con la glucosa media sensada en cualquiera de los periodos de MCG (r=0,77), siendo la albumina glicada la que se correlaciono más con el cambio en la glucemia media de MCG (r=0,67) comparado con la fructosamina (r=0.48) o la HbA1c (r=0,26).
Con respecto a la variabilidad y las posibles interferencias de cada biomarcador, la HbA1c tuvo una buena correlación con la glucemia media (r=0,78) de todos los participantes, similar a los en los de FG<60 (r=0,78).  Se observó una caída del 10% de los valores de HbA1c frente a los calculados por MCG en un 77% de los casos, y mostraba una mayor variabilidad a menor FG (p=0.02). Sin embargo, la HbA1c se veía poco interferida por otros parámetros a excepción de la albuminuria. No se observó sesgo por el nivel de hemoglobina o perfil férrico.
No se observó correlación de ningún biomarcador con la variabilidad glucémica medida por MCG (coeficiente de variación). A igualdad de glucosa media (MCG) la albúmina glicada y la fructosamina eran más bajas en jóvenes, mayor IMC, niveles de sideremia o saturación de transferrina bajos y con macroalbuminuria (ACR 1000 mg/g), ambas con un comportamiento de similar magnitud, en cualquier rango de FG, y analizando los dos periodos o cada uno por separado. La fructosamina además estaba más alta a mayor albúmina sérica. Si se corregía ésta para la albúmina en el análisis de sensibilidad, la fructosamina seguía sobrestimada a mayor edad y menor FG, e infraestimada con mayor IMC o hemoglobina. No se observó influencia del genero o de la etnia en ningún marcador de glucemia.
Los autores concluyen que ni la albúmina glicada ni la fructosamina son mejores marcadores de control glucémico (medido por glucosa media del MCG) que la HbA1c en personas con DM2 con ERC (no en diálisis). La diferencia entre la HbA1c y la calculada por MCG fue menor que las observadas con los otros dos marcadores por múltiples interferencias. Los resultados se mantuvieron en distintos rangos de FG aunque había pocos sujetos con FG<30.
Además, ninguno de los tres marcadores reflejó cambios en la glucosa a corto plazo (que sí se vieron con la MCG) respaldando la idea de que deben utilizarse para monitorizar el control glucémico a largo plazo. La variabilidad glucémica que se vio en la MCG no se trasladó en cambios en los biomarcadores, algo esperable con la HbA1c por la mayor vida media (120 dias), pero no en la albúmina glicada o en la fructosamina, con menor vida media. De las dos, la albumina glicada fue la que reflejó esta variabilidad de la glucosa, quizá porque la fructosamina depende de la glicosilación de otras proteínas diferentes a la albúmina, con mayor vida media. Ninguno de los tres marcadores se correlacionó con cambios en el coeficiente de variación o en el tiempo por debajo del rango, importantes medidas de variabilidad y de hipoglucemia. Por tanto, hasta la fecha, solo las glucemias medidas por sensor o capilares reflejan esa variabilidad intradía.
La cuestión de usar o no HbA1c en pacientes con ERC surge de estudios previos en los que se observa una infraestimación de la HbA1c en pacientes con FG<30. En este estudio la HbA1c se correlaciona bastante bien con la estimada por MCG en ERC leve o moderada (r=0,78), sin diferencias por FG, aunque observando una mayor variabilidad en FG<30 (pocos sujetos) por lo que sugieren hacer más estudios en FG<30. Lo curioso de este estudio es que no se observó apenas interferencia en los valores de HbA1c con otros parámetros conocidos (Hemoglobina, perfil férrico), quizá porque el grado leve-moderado de ERC que tenían los pacientes no afectó de forma significativa al recambio eritrocitario, la anemia era leve y se excluyó a aquéllos que estuvieran con eritropoyetina o similar. Otros estudios sí han encontrado interferencias de la HbA1c en pacientes con FG<60 asociados a la presencia de anemia y/o uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis. La interacción observada entre los valores de HbA1c y la albuminuria en este estudio desaparece cuando se ajusta por FG.
La relevancia de este trabajo es por el resultado no esperado de una mayor variabilidad en los resultados de Albumina glicada y fructosamina que en los de HbA1c a la hora de monitorizar el control glucémico en personas con DM2 y ERC leve-moderada. Ambas se comportaron igual o peor que la HbA1c al verse influidas (a la baja) por las concentraciones de hierro y transferrina bajas, la menor edad, el índice de masa corporal mayor…quizá reflejando un mayor recambio de la albúmina sérica (IMC altos se han asociado con niveles mas bajos de albúmina glicada y fructosamina en estudios previos). Y esta variabilidad aumentaba según se reducía en FG, como otros estudios ya apuntaban por lo que la utilidad en pacientes con diálisis está aún por demostrar.
Las principales fortalezas del estudio es una recogida correcta de 12 días de glucosa (MCG) en un alto porcentaje de pacientes, el amplio rango de FG (6-100 ml/min/1.73 m2) estudiado, con un 77% de ellos con FG<60, y la fiabilidad de las ténicas de laboratorio utilizadas para cuantificar los biomarcadores. Sin embargo, la escasa representación de pacientes con FG<30, el porcentaje bajo de anemia, de hipoalbuminemia, y de población no caucásica ha podido influir en los resultados.
Otra limitación que los autores no incluyen es la decisión de considerar como gold estándar las mediciones de glucosa intersticial mediante MCG. Aún no hay suficiente literatura para asegurar que la MCG es fiable en personas con ERC, sobre todo en estadios avanzados, en los que los cambios en el balance hidroelectrolítico, la presencia de edemas y otros factores asociados a la ERC puedan estar influyendo en la medida de la glucosa intersticial, y por tanto no ser fieles reflejos de los cambios en la glucosa venosa, que es el verdadero gold estándar hasta la fecha conocido.
La conclusión del estudio es una recomendación de seguir usando la HbA1c como marcador de control glucémico a largo plazo en este tipo de pacientes con DM2 y ERC leve o moderada (no en diálisis), puesto que es menos variable y está menos interferida por otros factores, que la albúmina glicada o la fructosamina. Sin embargo, para conocer cambios en la glucosa a corto plazo consideran que sólo la medición de glucemia (mediante MCG) parece ser útil ya que ni Albumina glicada, ni fructosamina ni HbA1c la reflejan.
 
Blbliografía:
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