Se presenta el artículo con título - Effects of metformin therapy on coronary endotelial disfunction in patients with pre diabetes with stable angina and non obstructive coronary artery stenosis: The CODYCE multicenter prospective study- publicado on line por Diabetes Care en octubre del 2019 por el Dr. Celestino Sardu y colaboradores del departamento de Medicina Cirugía, Neurología, Metabolismo y Ciencias del Envejecimiento de la Universidad de Campania, Nápoles, Italia.

Resumen

Objetivos: Evaluar los efectos del tratamiento con metformina sobre la función endotelial coronaria y su influencia en los eventos cardiacos adversos mayores en pacientes pre diabéticos con angina estable y estenosis coronaria no obstructiva.
 
Material y métodos: Se incluyeron en el estudio 258 pacientes PSM con diagnóstico de angina estable en proceso de realización de coronariografía. Se dividieron en tres grupos de 86 pacientes PSM, de acuerdo a los niveles de glucemia, un grupo con normo glicemia y dos grupos con criterios de pre diabetes uno de los mismos recibió tratamiento con metformina 850 mg dos veces al día  y se compararon los datos de química sanguínea, marcadores de inflamación, características morfológicas por doppler de los vasos coronarios epicárdicos  y características de las placas de ateroma. Durante la coronariografía se consideró como diagnóstico de coronariopatía estenótica no obstructiva cuando la estenosis luminal fue menor de un 40% y el flujo fraccional de reserva  mayor de 0.80. Se evaluó la función endotelial  midiendo el diámetro de la arteria coronaria descendente anterior basal y después de la infusión de acetil colina utilizando una guía doppler intracoronaria. El periodo de seguimiento fue de 24 meses y al finalizar el mismo se compararon la ocurrencia de eventos cardiacos adversos mayores (MACE), tales como muerte de causa cardiaca, infarto miocárdico e insuficiencia cardiaca entre los grupos estudiados.

Resultados: Al comienzo de la investigación se demostró en el grupo de pacientes con normoglicemia  un bajo porcentaje  de disfunción endotelial en la arteria coronaria descendente anterior izquierda al compararlos con el grupo de pre diabéticos (pˆ`0.05) .Los pacientes pre diabéticos tratados con metformina tuvieron un índice menor de disfunción endotelial al compararlos con el grupo no tratado. Al finalizar el periodo de seguimiento a los 24 meses se demostró que los eventos cardiacos adversos mayores ocurrieron con más frecuencia con rango significativo en los pre diabéticos al compararlos con el grupo de normoglicemicos mientras que fueron menos frecuentes también de forma significativa en el grupo de pre diabéticos  tratados con metformina al compararlos con los pre diabéticos no tratados con este fármaco.

Conclusiones: El tratamiento con metformina en pacientes pre diabéticos puede disminuir el riesgo de ocurrencia de eventos cardiacos adversos mayores por reducción de la disfunción endotelial coronaria.

Comentarios

La investigación en cuestión es de tipo observacional  prospectiva y multicentrica diseñada para evaluar el nivel de disfunción endotelial  en tres grupos pacientes  con coronariopatía no obstructiva ,un grupo con normoglicemia y el segundo y tercer grupo con diagnóstico de prediabetes tratados o no estos dos  últimos  grupos  respectivamente con metformina. Se utilizó en los mismos la prueba de infusión de acetil colina  en la arteria coronaria descendente anterior izquierda durante coronariografía ,marcadores de estrés oxidativo como  los niveles de nitrotirosina, citoquinas y células inflamatorias y se evaluó  la aparición de eventos cardiacos adversos mayores como muerte súbita, infarto miocárdico e insuficiencia cardiaca durante los 6, 12 y 24 meses subsiguientes. En la selección de los pacientes se utilizó el análisis PSM, - Propensity Score Matched-en español-Pareamiento por puntaje de propensión - que es una técnica estadística de coincidencia.

En relación a los resultados al evaluar la respuesta sobre el diámetro de arteria coronaria al  test de infusión de acetil colina se encontraron diferencias significativas al comparar el grupo de pacientes pre diabéticos –pobre respuesta -con el grupo de normoglicemia y el de prediabetes tratados con metformina. En el  grupo de pacientes pre diabéticos sin tratamiento y con estenosis coronaria no obstructiva se encontraron además niveles elevados de marcadores de estrés oxidativo  y mayor número de eventos cardiacos adversos durante los 24 meses de tratamiento. El tratamiento con meformina de 850 mg dos veces al día en el otro grupo de pre diabético disminuyo la aparición de eventos cardiacos adversos mayores durante el periodo de seguimiento.

Los resultados de este trabajo pueden ser evaluados desde dos perspectivas, primero desde la perspectiva de la entidad que se toma como grupo de investigación, la  enfermedad coronaria estenótica no obstructiva  y en segundo lugar la de los efectos del tratamiento con metformina en el grupo de pacientes pre diabéticos.

Se estima que  un 50% de las mujeres en las que se le realizan coronariografía reciben reciben el diagnostico de coronariopatía no obstructiva aunque con el aumento de las angiografías indicadas a pacientes con angina la prevalencia del género femenino parece disminuir. En relación con la etiopatogenia se han planteado dos hipótesis, la hipótesis isquémica donde se plantea una reducción de los mecanismos de vasodilatación coronarios que pueden ser endotelio dependientes o endotelio independientes o por un aumento en la vasoconstricción y la hipótesis no isquémica donde juegan su papel mecanismos de origen neurógenos. En los tres grupos de pacientes estudiados se demostró una reducción de los mecanismos de vasodilatación coronaria más acentuados en los pacientes pre diabéticos siendo por tanto en estos casos el mecanismo de producción isquémico el más importante, este hallazgo es interesante por su especificidad debido a  la técnica diagnostica utilizada –Infusión de acetil colina intracoronaria- que es considerada como el cómo Gold estándar test para definir disfunción endotelial desde hace más de una década. En relación con la asociación prediabetes con disfunción endotelial se ha demostrado que en estos pacientes dicha alteración está relacionada con  factores asociados con la insulinoresistencia  como son   un aumento del estrés oxidativo, la inflamación y la dislipemia que contribuyen al daño micro y macrovascular parámetros evaluados en este trabajo durante el periodo de seguimiento de los casos donde se demostró un aumento en los valores de nitrotirosina un marcador de estrés oxidativo  así como de células inflamatorias  y citoquinas en los grupos de pacientes pre diabéticos.

En cuanto a los resultados relacionados con el aumento o la disminución de los eventos cardiacos adversos mayores en los tres grupos de pacientes evaluados, estudios recientes han demostrado el riesgo elevado de mortalidad cardiovascular relacionado con  la coronariopatía estenótica no obstructiva y se plantea que existe un 2% de riesgo por muerte de origen cardiovascular o infarto cardiaco en los primeros 30 días después del diagnóstico. El arsenal terapéutico para dicha entidad es variado y se consideran como fármacos de primera línea los beta bloqueadores específicamente el Atenolol así como otros a los que se les evalúa con efectos establecidos dentro de los que se encuentran el Ramipril, la Atorvastatina, la sustitución con estrógenos en el caso de pacientes menopaúsicas y el uso de la metformina en el caso de pacientes con diabetes mellitus. Con efecto cuestionable se mencionan el uso de nititos y bloqueadores de calcio así como Irbesartan y alfa agonistas. En la investigación los tres grupos de pacientes utilizaron los fármacos antes mencionados del grupo de los con efecto establecido y se adiciono la metformina a un grupo de pre diabéticos demostrándose en este una disminución significativa de aparición de efectos adversos cardiacos mayores a los 6, 12 y 24 meses de seguimiento al compararlos con los no tratados catalogándose este hallazgo como el más significativo y novedoso de las investigación aunque no se tiene en cuenta la posibilidad de que otros fármacos pudiesen  ejercer también una acción favorable.
 
Los efectos de uso de la metformina en pacientes diabéticos tipo 2 con cardiopatía coronaria se encuentran bien establecidos. Existen reportes desde hace varios años donde se demuestra que el uso de metformina  mejora significativamente  la vasodilatación endotelio dependiente en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 y Síndrome de Ovarios Poliquisticos. En estudios  experimentales se ha demostrado también que la metformina incrementa  la vasodilatación mediada por Oxido Nítrico en células endoteliales in vitro, además se considera que este fármaco pudiese actuar como agonista de AMPKalfa2 activando la proteína quinasa AMP y proteger por este mecanismo las células endoteliales coronarias de personas diabéticas de la lipoapoptosis. En relación otro tipo de  pacientes su utilización ha sido investigada estudiando los efectos del uso de la una dosis de 500 mg dos veces al día de metformina en mujeres con coronariopatía no obstructiva no diabéticas encontrando una mejoría de la función vascular y disminución de los episodios de isquemia coronaria.
 
El valor de esta investigación realizada radica en los métodos muy específicos que se diseñaron para determinar las alteraciones de la función endotelial en vasos coronarios con el uso de alta tecnología y los efectos de la metformina a largo plazo en la prevención de eventos cardiacos adversos mayores en un grupo de pacientes con intolerancia a la glucosa y daño microvascular previo, su análisis por la comunidad científica puede promover un mayor uso de este fármaco en estadios subclínicos de la diabetes con el objetivo de prevenir o disminuir la disfunción endotelial paso previo al desarrollo de la placa aterosclerótica en arterias como las coronarias.

Referencias

1. Sardu C et al. Diabetes Care 2019; 42:1946–1955 | https://doi.org/10.2337/dc18-2356
2. Jadhav et al JACC Vol. 48, No. 5, 2006
3. De Aguiar K et al .Diabetes Care 29:1083–1089, 2006