Objetivo del estudio
Ensayo clínico aleatorizado doble ciego en proporción 2:1 que compara a 68 semanas el tratamiento semanal con semaglutida subcutánea a dosis de 2,4mg o placebo, combinados con una dieta baja en calorías durante las primeras 8 semanas (dieta 1000- 1200kcal con reemplazo de comidas) con posterior transición a dieta 1200-1800kcal con comida convencional. Durante todo el estudio se realizó prescripción de actividad física 100 minutos/semana y una intervención intensiva sobre el comportamiento (30 visitas individuales con dietista-nutricionista).
Objetivos primarios: porcentaje total de pérdida de peso desde el basal a la semana 68 y el porcentaje de pacientes que alcanzan una pérdida de peso ≥ a un 5%.
Como objetivos secundarios: reducción ≥10% o ≥15% del peso corporal inicial, cambios en perímetro de cintura, presión arterial sistólica, score función física y de puntuación en el cuestionario SF36.

Contexto del estudio:
Grupo: Estudio multicéntrico. STEP 3 Study group (41 centros de Estados Unidos) Población de estudio Características de la muestra: 611 adultos con edad ≥ 18 años y con IMC ≥ 30kg/m2 o ≥ 27kg/m2 con ≥ 1 comorbilidad asociada al peso y más de un intento no exitoso para perder peso. La muestra no incluye pacientes con diabetes, HbA1c ≥6,5%, pérdida de peso superior a 5kg en los 90 días previos al cribado, antecedente previo o planificado de cirugía bariátrica o dispositivo para perder peso, utilización de medicación antiobesidad en los 90 días antes del reclutamiento, antecedentes de pancreatitis crónica, pancreatitis aguda en los 180 días antes del reclutamiento o antecedente de neoplasia endocrina múltiple.

Novedades que plantea el artículo
Este artículo es la segunda publicación del programa STEP que estudia el efecto de semaglutida a dosis de 2.4 mg para el tratamiento de la obesidad. El primer estudio publicado de semaglutida en obesidad fue en el año 2018 en un ensayo Fase II que
comparaba semaglutida diario a diferentes dosis (0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, o 0.4 mg) con liraglutida 3.0mg a 52 semanas. Unos días previos al presente estudio se publicaron los resultados del estudio STEP 1 (ver articulo comentado por GOSEEN) siendo la principal diferencia entre ambos que en STEP 3 existe una intervención inicial durante 8 semanas de tratamiento dietético con dieta baja en calorías con reemplazo de comidas y una intensificación del estilo de vida y comportamiento más importante que en STEP 1 con visitas individualizadas en número de 30 a lo largo de las 58 semanas. La intención del estudio era comparar los resultados obtenidos con el estudio con similar diseño publicado con liraglutide 3.0mg que obtuvo una pérdida ponderal de 7,5% (inferior al estudio actual). Comparando los dos estudios STEP, la mayor intensificación del tratamiento con dieta, ejercicio e intervención del comportamiento no consigue unas pérdidas ponderales significativamente superiores (-16% STEP3 comparado con - 14.9% en STEP1). Todavía falta encontrar cual será la estrategia de ntervención más coste-efectiva y que pueda ser aplicable en la práctica clínica habitual.

Limitaciones del estudio
En el estudio hay un predominio de mujeres (77,4% en el grupo semaglutida y 88,2% en el grupo placebo) y un predominio de raza blanca (75,4% en el grupo semaglutida y 77,5% en el grupo placebo). De manera que tanto los hombres como otras razas con gran prevalencia de obesidad están infrarrepresentadas. Asimismo, los pacientes con diabetes han sido excluidos del estudio. No se realizaron estudios de composición corporal con DEXA. Como todos los participantes recibieron una dieta hipocalórica con reemplazo de comidas durante las primeras 8 semanas y sesiones individualizadas con dietista para cambios estilo de vida y del comportamiento, se desconoce por tanto cual es el efecto individualizado de la fase inicial con dieta, de las sesiones de intervención en comportamiento y del fármaco. Este dato es importante puesto que en vida real es muy difícil aplicar este tipo de intervención intensificada fuera de un ensayo clínico. Los resultados son a 68 semanas por lo que se desconoce si se mantendrá el mismo efecto sobre la pérdida de peso a largo plazo (el estudio STEP 5 intentará responder a
esta pregunta).

Aplicabilidad clínica
Este trabajo junto con los resultados del STEP 1, aporta evidencias sólidas que el tratamiento con semaglutida semanal a dosis de 2,4mg es altamente eficaz y seguro para conseguir pérdidas de peso de alrededor 16% conjuntamente a dieta e intervención sobre el comportamiento, con mejoría de los factores de riesgo cardiometabólicos y de funcionalidad y calidad de vida. El perfil de seguridad del fármaco es alto siendo los efectos adversos principalmente alteraciones gastrointestinales como descritos en general con los análogos de GLP-1 (82,8% comparado con 63% en placebo) que en la mayoría de los casos fueron transitorios, leves- moderados. El porcentaje de discontinuación en la rama del fármaco por estos efectos fue bajo del 3,4% comparado con 0% en placebo.

Perspectivas de investigación derivadas del estudio:
Los resultados de este estudio conjuntamente con los del STEP 1 abre la puerta al resto de los estudios del programa STEP que analizarán la efectividad a largo plazo de este tratamiento, si es igualmente efectivo en pacientes con diabetes, en población infantil y en otras situaciones clínicas concretas. Asimismo, estamos a la espera de los resultados sobre mortalidad cardiovascular. En un futuro, será necesario realizar estudios que analicen la asociación de semaglutida con otros fármacos antiobesidad que tengan mecanismos de acción diferentes y complementarios con el objetivo de alcanzar una mayor pérdida ponderal que nos aproxime más a los resultados obtenidos con cirugía bariátrica. Y no solo comparar este fármaco con la cirugía de la obesidad sino como aliado a ésta, mediante el estudio de sus efectos en la preparación previa a cirugía bariátrica o en la recuperación ponderal tras la misma.

Opinión personal
La publicación de este trabajo junto con los del STEP1 y sus excepcionales resultados va a suponer un cambio muy importante y un “gran paso” en el tratamiento farmacológico de la obesidad. La pérdida de peso alcanzada con los fármacos hasta el momento comercializados oscilaba alrededor del 5-6% superior a placebo (ver gráfico al final de este articulo comentado).
Los resultados con semaglutida nos sitúan en el porcentaje de peso que ha mostrado grandes beneficios cardiovasculares y supera el de la mayoría de las técnicas endoscópicas de la obesidad. Además, una tercera parte de los participantes pudo alcanzar el 20% de pérdida de peso aproximándose al obtenido con el tiempo tras técnicas bariátricas como la gastrectomía tubular. Su administración semanal también supone una simplificación del tratamiento médico y facilita su cumplimiento. Disponiendo pronto de un arma terapéutica contra la pandemia de la obesidad tan potente una de las principales preocupaciones es el coste económico que va a tener el fármaco. La obesidad sigue siendo una enfermedad discriminada y a diferencia de otras de sus complicaciones o comorbilidades asociadas su tratamiento carece de financiación. Esto puede suponer una gran limitación para su utilización.

Conclusiones principales:
En pacientes con obesidad o IMC ≥27kg/m2 con al menos una comorbilidad, el tratamiento con semaglutida 2.4mg semanal junto con una intervención intensificada en el comportamiento y una dieta baja en calorías inicial, se asocia a una pérdida de peso muy significativa y sostenida a 68 semanas, con un alto perfil de seguridad.

Bibliografía relacionada de interés:
O'Neil PM et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018 Aug 25;392(10148):637- 649. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31773-2. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30122305.
Kushner RF. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794. PMID: 32441473; PMCID: PMC7318657.