Se presenta el artículo con título “Medicación antidiabética y riesgo de demencia en pacientes con diabetes tipo 2. Un estudio  de casos y controles anidado” publicado on line en el número de agosto de la revista European Journal of Endocrinology por la Dra.Ida Kim Wium-Andersen  del centro Psiquiátrico de Copenhague y colaboradores.
 
Resumen

Objetivo: La diabetes es un factor de riesgo para la demencia pero no está claro si la medicación antidiabética disminuye el riesgo. Examinamos la asociación entre medicación antidiabética y demencia.

Diseño: Efectuamos un estudio  de casos  y controles anidado de una cohorte de todos los 176.250 pacientes registrados con diabetes tipo 2 en el Registro Nacional de Diabetes Danés entre 1995-2012. Esta población fue seguida por diagnóstico de demencia o de por uso de medicación anti-demencia hasta mayo de 2018. Utilizando un muestreo de riesgo, cada caso de demencia ( n = 11.619 ) se comparó en el tiempo de seguimiento y fecha de año de demencia con cuatro controles seleccionados al azar entre los miembros de la cohorte sin demencia ( n = 46.476 ) Cada uso y dosis media diaria definida de la medicación antidiabética se clasificó en clases ( insulina, metformina, sulfonilurea y glinidas combinadas, glitazona, inhibidores dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4), análogos de péptido 1 similar a glucagón (GLP1), inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) y acarbosa ).

Métodos: Se ajustaron modelos de regresión logística condicional para calcular las Odds ratios (ORs) para demencia asociada con el uso de medicación antidiabética, ajustando los posibles factores de confusión

Resultados: Metformina, inhibidores DPP4, análogos de GLP1 e inhibidores SGLT2 se asociaron a probabilidades más bajas de demencia  después de ajustes múltiples ( ORs de 0,94 (intervalo de confianza (IC) del 95%  0,89-0,99), 0,80 (IC 95% 0,74-0,88), 0,58 (IC 95% 0,50-0,67) y 0,58 (IC 95% 0,42-0,81), respectivamente, con una disminución gradual de las probabilidades de demencia por cada aumento de la dosis diaria definida. Los análisis de los regímenes de tratamiento más frecuentes no mostraron ningún efecto sinérgico de la combinación de tratamiento.

Conclusión:  El uso de metformina, inhibidores DPP4, análogos de GLP1e inhibidores SGLT2 se asoció con menor riesgo de demencia en pacientes con diabetes.

Comentarios

La diabetes y la demencia, junto a la obesidad, constituyen los principales problemas de salud pública en el mundo occidental. La diabetes comparte con la demencia no solo su extraordinaria frecuencia (se estima que el número de dementes será de 150 millones en el mundo en 2050 y el de diabetes de más de 600 millones), sino también posibles mecanismos fisiopatológicos. Ya hace años, Susana de la Monte acuñó el término de Diabetes tipo 3  para referirse a la enfermedad de Alzheimer, condicionada por una resistencia a la insulina a nivel cerebral y un aumento de beta amiloide  que es el sello específico de la enfermedad. Ello implica una toxicidad en la sinapsis y un daño neuronal a nivel de hipocampo lo que ocasiona el deterioro de la memoria y demás alteraciones cognitivas.

Se ha establecido que la diabetes y particularmente la diabetes tipo 2, supone un mayor riesgo de demencia El control de la hiperglucemia e hiperinsulinismo podría determinar su prevención por lo que resulta de sumo interés conocer el efecto de los fármacos que empleamos en el control de la diabetes sobre su participación en el riesgo de demencia.

Los autores utilizan un modelo de ensayo híbrido de casos y controles anidado. En los estudios anidados se realiza un muestreo por densidad de incidencia con lo que se consigue una equivalencia entre las odds ratio y los riesgos relativos. Los estudios anidados comparten con los de cohortes que son anterógrados y se sigue a la cohorte a lo largo del tiempo, disminuyendo el sesgo de información que tienen los estudios clásicos de casos y controles.
 
Se excluyeron a los pacientes con diabetes gestacional, pacientes diabéticos menores de 35 años y pacientes diagnosticados de demencia o que utilizaban medicación antidemencia no incluidos en el Registro Nacional de Diabetes.
           
Los resultados en la reducción del riesgo de demencia lo son solo para algunos fármacos, sin relación con el control glucémico (HbA1c). También podría considerarse el efecto de las hipoglucemias aunque los autores señalan que la hipoglucemia severa  es rara en diabetes tipo 2 y el ajuste por número de hipoglucemias registradas en el hospital no cambió los resultados.
           
El efecto parece dependiente de la dosis y de la duración del tratamiento excepto para insulina y sulfonilureas. Tampoco la combinación de fármacos tuvo un efecto sinérgico sino que la prevención de demencia  depende de cada fármaco.
           
Destaca el efecto beneficioso de los análogos de GLP-1 y de los  antagonistas SGLT-2. De los primeros se ha demostrado esa protección en estudios animales. El GLP-1 puede atravesar la barrera hematoencefálica mejorando la neurogénesis,  protegiendo  contra la apoptosis, inflamación y estress oxidativo y  previniendo la formación de la placa amiloide. Los inhibidores DPP-4 muestran en el estudio un efecto mucho más modesto lo que está en concordancia con los efectos metabólicos generales conocidos de estos fármacos (control glucémico, pérdida de peso, presión arterial). Con respecto a inhibidores SGLT-2 también algún estudio en roedores demuestra mejoría en la función mitocondrial del cerebro y plasticidad en el hipocampo. Además pueden inhibir el enzima acetilcolinesteresa que es una diana terapéutica actual en la enfermedad de Alzheimer.
           
El estudio tiene la fortaleza de la gran población analizada y del registro nacional de prescripción de fármacos antidiabéticos con datos demográficos, contactos con el hospital e inclusión de todos los pacientes diabéticos diagnosticados de demencia en Dinamarca a lo largo del seguimiento. También incluyó covariables como complicaciones de la diabetes. Sin embargo, no se aportó información sobre estilo de vida, actividad física, consumo de tabaco y alcohol.
           
Finalmente los autores señalan posibles limitaciones del estudio. Si los pacientes que utilizan medicación antidiabética pueden tener más posibilidades de ser diagnosticados de demencia respecto a diabéticos que no toman la medicación puede ser un sesgo, aunque esto implica que los resultados serían mejores. Por el contrario, pacientes con un deterioro cognitivo inicial podrían haber sido menos tratado con antidiabéticos, especialmente con los nuevos fármacos (GLP-1 y SGLT-2). Tampoco se tuvo en cuanta la medicación recibida en periodos de hospitalización y la adherencia al tratamiento antidiabético en el período previo al diagnostico de demencia en el que pudieran ya haber un deterioro en las habilidades cognitivas, aunque este sesgo, de nuevo supondría una subestimación de los riesgos.
           
En conclusión, el estudio amplia el conocimiento sobre el efecto de los fármacos antidiabéticos sobre la demencia que ya algunas publicaciones previas han mostrado. Los nuevos análogos de GLP1 e inhibidores SGLT2 probablemente proporcionarán nuevos y definitivos datos lo que nos permitirá una nueva visión para elegir la  mejor terapia a nuestros pacientes.

Referencia:
Ida Kim Wium-Andersen et al . Antidiabetic medication and risk of dementia in patients with type 2 diabetes. A nested case-control study
European Journal of Endocrinology. 1 August  2019. On line
doi.org/10.1530/EJE-19-0259
 
Comentado por:
Juan Antonio García-Arnés. Universidad de Málaga