Objetivo del estudio
Ensayo clínico aleatorizado doble ciego con un periodo de “run-in” o “pre-inclusión” con tratamiento con semaglutide a dosis ascendentes cada 4 semanas hasta alcanzar 2.4mg subcutáneo semanal a lo largo de 16 semanas y 4 semanas de mantenimiento con esta dosis. Tras esta primera etapa los pacientes que completaron el período de “run-in” se aleatorizaron en proporción 2:1 a 48 semanas con semaglutide subcutáneo semanal a dosis 2,4mg o placebo, junto con cambios en el estilo de vida en ambos grupos (sesiones mensuales desde semana 0 a 68 con prescripción de dieta reducida en calorías, aumento actividad física). Objetivos co-primarios: porcentaje total de pérdida de peso desde la semana 20 a la semana 68. Como objetivos secundarios: cambios en perímetro cintura, presión arterial sistólica, puntuación en el cuestionario SF-36 desde semana 20 a la 68.

Contexto del estudio
Grupo: Estudio multicéntrico STEP 4 Study group.

Población de estudio
Características de la muestra: 902 adultos con edad ≥ 18 años y con IMC ≥ 30kg/m2 o ≥ 27kg/m2 con ≥ 1 comorbilidad asociada al peso.
La muestra no incluye pacientes con diabetes, HbA1c ≥6,5%, cambios de peso > 5kg en los 90 días antes reclutamiento, antecedente previo o planificado de cirugía bariátrica o dispositivo para perder peso, utilización de medicación antiobesidad en los 90 días antes del reclutamiento, antecedentes de pancreatitis crónica, pancreatitis aguda en los 180 días antes del reclutamiento o antecedente de neoplasia endocrina múltiple.

Novedades que plantea el articulo
En este artículo se encuentra un 10% de pérdida de peso durante el periodo de preinclusión (20 semanas). El mantenimiento del tratamiento con semaglutide en aquellos pacientes que completaron el periodo de pre-inclusión y que por tanto alcanzaron la dosis completa de 2,4mg semanal permitió una reducción añadida del 7,9% del peso corporal a diferencia del incremento de 6,9% con la rama placebo. El diseño del estudio por tanto mostró que el tratamiento mantenido con semaglutide a dosis de 2.4mg semanal permitió alcanzar una pérdida de peso total del 17,4% a 68 semanas consistente con el resto de estudios del programa STEP mientras que hubo una
recuperación del peso perdido en los pacientes con retirada del fármaco. Los resultados ponen de manifiesto la cronicidad de la obesidad y la necesidad de mantener los tratamientos a largo plazo tal como ocurre en muchas enfermedades crónicas como la diabetes, hipertensión, dislipemia, etc.

Limitaciones del estudio
Tal como ocurre en el resto de estudios del programa STEP hay un predominio de mujeres (en aleatorización 80% en el grupo semaglutide y 76% en el grupo placebo) y un predominio de raza blanca (83,4% en el grupo semaglutida y 84% en el grupo placebo). De manera que tanto los hombres como otras razas con gran prevalencia de obesidad están infrarrepresentadas. Asimismo, los pacientes con diabetes han sido excluidos del estudio.
Una de las limitaciones del estudio es la inflexibilidad del periodo de pre-inclusión, de manera que sólo los participantes que toleraron la dosis plena de semaglutide semanal subcutáneo fueron aleatorizados, a diferencia de lo que puede ocurrir en la práctica clínica habitual donde dosis más bajas pueden ser utilizadas en función de la tolerancia. Eso podría implicar un sesgo de selección siendo la población aleatorizada más tolerante a semaglutide y más adherente a la medicación. No hubo medición de la adherencia a los cambios estilo de vida. Todos los participantes recibieron también sesiones individuales cada 4 semanas para ayudar en la adherencia a una dieta con déficit de 500 kcal respecto el basal y fomentar un aumento de la actividad física. De manera que en vida real sin este tipo de intervenciones los resultados esperables pueden ser inferiores.

Aplicabilidad clínica
Este trabajo aporta evidencias sólidas que el tratamiento con semaglutida semanal a dosis de 2,4mg es altamente eficaz y seguro para conseguir pérdidas de peso alrededor 17%, en aquellos pacientes que toleran esta dosis con mejoría de los factores de riesgo cardiometabólicos y de funcionalidad. Sólo un 5,3% de los participantes discontinuaron en el periodo de pre-inclusión por efectos adversos la mayoría gastrointestinales. El perfil de seguridad del fármaco es alto siendo los efectos adversos principalmente alteraciones gastrointestinales (49,1% en los pacientes que continuaron semaglutide comparado con 26% en placebo) que en la mayoría de los casos fueron transitorios, leves- moderados. El porcentaje de discontinuación en la rama del fármaco por efectos gastrointestinales fue bajo del 2,4% comparado con 2,2% en placebo. Globalmente existe una tasa muy baja de abandono del estudio: del total de pacientes en el periodo de pre-inclusión un 89% fueron aleatorizados en la semana 20 y de los aleatorizados un 98% completaron el estudio.

Perspectivas de investigación derivadas del estudio
Los resultados de este estudio abren la puerta al resto de los estudios del programa STEP que analizarán la efectividad a largo plazo de este tratamiento, si es igualmente efectivo en pacientes con diabetes, en población infantil y en otras situaciones clínicas concretas. Asimismo, estamos a la espera de los resultados sobre mortalidad
cardiovascular.
En un futuro, será necesario realizar estudios que analicen la asociación de semaglutida con otros fármacos antiobesidad que tengan mecanismos de acción diferentes y complementarios con el objetivo de alcanzar una mayor pérdida ponderal que nos aproxime más a los resultados obtenidos con cirugía bariátrica.
Y no solo comparar este fármaco con la cirugía de la obesidad sino como aliado a ésta, mediante el estudio de sus efectos en la preparación previa a cirugía bariátrica o en la recuperación ponderal tras la misma.

Opinión personal
La publicación de este trabajo y sus excepcionales resultados va a suponer un cambio muy importante y un “gran paso” en el tratamiento farmacológico de la obesidad. La pérdida de peso alcanzada con los fármacos hasta el momento comercializados oscilaba alrededor del 5-6% superior a placebo.
Los resultados con semaglutida nos sitúan en el porcentaje de peso que ha mostrado grandes beneficios cardiovasculares y supera el de la mayoría de las técnicas endoscópicas de la obesidad. Además, una tercera parte de los participantes pudo alcanzar el 20% de pérdida de peso aproximándose al obtenido con el tiempo tras técnicas bariátricas como la gastrectomía tubular.
Su administración semanal subcutánea también supone una simplificación del tratamiento médico y facilita su cumplimiento.
Y tal como muestra este estudio es un fármaco bien tolerado con la mayoría de los pacientes alcanzando dosis plenas a las 16 semanas. El estudio también pone de manifiesto la necesidad de un tratamiento continuado para la obesidad como el planteado en cualquier otra enfermedad crónica.
Disponiendo pronto de un arma terapéutica contra la pandemia de la obesidad tan potente una de las principales preocupaciones es el coste económico que va a tener el fármaco. La obesidad sigue siendo una enfermedad discriminada y a diferencia de otras de sus complicaciones o comorbilidades asociadas su tratamiento carece de financiación. Esto puede suponer una gran limitación para su utilización.

Conclusiones principales
En pacientes con obesidad o IMC ≥27kg/m2 con al menos una comorbilidad, el tratamiento con semaglutida 2.4mg semanal se asocia a una pérdida de peso muy significativa y sostenida a 68 semanas, con un alto perfil de seguridad.

Bibliografía relacionada de interés:

• O'Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, Mosenzon O, Pedersen SD, Wharton S, Carson CG, Jepsen CH, Kabisch M, Wilding JPH. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018 Aug 25;392(10148):637-649. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31773-2. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30122305.
• Kushner RF, Calanna S, Davies M, Dicker D, Garvey WT, Goldman B, Lingvay I, Thomsen M, Wadden TA, Wharton S, Wilding JPH, Rubino D. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794. PMID: 32441473; PMCID: PMC7318657.