Objetivo del estudio
Ensayo clínico aleatorizado doble ciego y con doble simulación que compara a 68 semanas en proporción 1:1:1 el tratamiento semanal con semaglutida subcutánea a dosis de 2,4 mg; semaglutida 1,0 mg o placebo, combinados con intervención en el estilo de vida.
Objetivos primarios: porcentaje total de pérdida de peso desde el basal a la semana 68 y el porcentaje de pacientes que alcanzan una pérdida de peso ≥ a un 5% con semaglutide 2,4 mg comparado con placebo. Como objetivos secundarios comparando semaglutide 2,4 mg con placebo: porcentaje de pacientes que alcanzan reducción ≥10% o al ≥15% del peso corporal inicial, cambios en perímetro de cintura, presión arterial sistólica, HbA1c, y de puntuación en el cuestionario SF36 e IWQOL-Lite -CT .
Porcentaje cambio de peso comparando semaglutide 2,4 mg y 1mg.

Contexto del estudio
Grupo: Estudio multicéntrico. STEP 2 Study group

Población de estudio
Características de la muestra: 1210 adultos con edad ≥ 18 años y con IMC ≥ 27kg/m2, HbA1c 7-10% y diagnóstico DM2 un mínimo de 180 días antes del cribado con al menos un intento no exitoso para perder peso. Los participantes recibían tratamiento con dieta y ejercicio exclusivamente o con una dosis estable de hasta 3 hipoglucemiantes orales (metformina, sulfonilureas, inhibidores de SGLT2 o tiazolidinedionas) durante al menos 90 días antes del cribado.
La muestra no incluye pacientes tratados con insulina, con pérdida de peso superior a 5kg en los 90 días previos al cribado, antecedente previo o planificado de cirugía bariátrica o dispositivo para perder peso, antecedentes de pancreatitis crónica, pancreatitis aguda en los 180 días antes del reclutamiento o antecedente de neoplasia endocrina múltiple.

Novedades que plantea el artículo
Este artículo es la primera publicación del programa STEP que ha estudiado el efecto de semaglutida a dosis de 2.4 mg/semanal para el tratamiento del sobrepeso u obesidad en pacientes con DM2 junto con cambios en el estilo de vida. Además, el comparador no solo ha sido placebo sino también semaglutida 1mg (dosis actualmente comercializadas para el tratamiento de la DM2 y que ha mostrado una gran efectividad en cuanto a pérdida de peso y reducción de HbA1c ). Semaglutida 2,4 ha mostrado superioridad respecto a respecto a placebo y a dosis inferiores para pérdida de peso. Sabemos que la población con DM2 es una población con peor respuesta a dieta y a fármacos a la pérdida ponderal respecto a la población sin DM tal como han mostrado estudios previos. En este sentido, estudios centrados en población con DM2 como el SCALE DIABETES con liraglutide 3,0 mg/día consiguió una pérdida de peso del 5,4% (3,7 porcentaje de puntos superior a placebo), resultados similares a los obtenidos con orlistat 120 mg o naltrexona 32mg/bupropion y en todos los casos inferiores a los obtenidos en población sin diabetes. El estudio SCALE obesity and prediabetes trial con liraglutide 3.0 mg mostró una pérdida de peso de 8,0% comparado con 5,4% en pacientes con diabetes.
En la misma línea, los resultados obtenidos en los demás estudios STEP con semaglutida 2,4mg han mostrado pérdidas ponderales significativamente superiores en pacientes sin DM (-16% STEP3, -14.9% en STEP1).
En cuanto a la reducción de HbA1c no hubo diferencias sustanciales entre las dos dosis de semaglutida (-1,6% semaglutida 2,4mg comparado con -1,5% con semaglutide 1mg). Sin embargo, hubo más pacientes con semaglutida 2,4mg que redujeron su medicación hipoglucemiante respecto a la dosis de 1mg.

Limitaciones del estudio
Una de las limitaciones más importante es que los pacientes en tratamiento con insulina han sido excluidos. De manera que, aunque esperables no sabemos si la adición de semaglutida 2,4 mg al tratamiento con insulina basal conllevará una pérdida de peso similar o superior a la obtenida con semaglutida 0,5 o 1mg (Estudio SUSTAIN
5).
Por otra parte, como la población tenía un bajo riesgo cardiovascular y el seguimiento es corto no podemos saber si semaglutida 2,4 mg comportará reducción de mortalidad cardiovascular tal como ha mostrado el estudio SUSTAIN 6 con semaglutida 1 mg. Para ello tendremos que esperar a los resultados del estudio SELECT en población sin DM. Hay que tener en cuenta que los pacientes recibieron intervención sobre el estilo de vida (dieta hipocalórica+ ejercicio) con visitas cada 4 semanas, de manera que es posible que los resultados en la práctica clínica habitual si no se realiza esta intensificación puedan ser menores.

Aplicabilidad clínica
Este trabajo hace extensible a pacientes con DM2 los resultados obtenidos en población no diabética del resto de estudios STEP publicados hasta ahora (1,3,4). De manera que en pacientes con DM2 el tratamiento con semaglutida semanal a dosis de 2,4 mg es altamente eficaz y seguro para conseguir pérdidas de peso de alrededor del 9,6% conjuntamente a dieta y ejercicio con mejoría del control metabólico (reducción HbA1c -1,6%), reducción de los factores de riesgo cardiometabólicos y de funcionalidad y calidad de vida. El perfil de seguridad del fármaco es alto siendo los efectos adversos principalmente alteraciones gastrointestinales como descritos en general con los análogos de GLP-1 (63,5% con semaglutida 2,4 mg; 57,5% con semaglutida 1 mg y 34,3% con placebo) que en la mayoría de los casos fueron transitorios, leves- moderados.

Perspectivas de investigación derivadas del estudio
Los resultados de este estudio confirman que semaglutida 2,4mg es un tratamiento efectivo en pacientes con diabetes y permite alcanzar una pérdida de peso superior al resto de fármacos hasta el momento comercializados para el tratamiento de la DM2 con reducciones de HbA1c muy significativas y similares a las de semaglutida 1,0mg.
En un futuro, será necesario realizar estudios que analicen la asociación de semaglutida con otros fármacos para el tratamiento de la DM que tengan mecanismos de acción diferentes y complementarios con el objetivo de alcanzar una mayor pérdida ponderal y mejoría metabólica que nos aproxime un poco más a los resultados obtenidos con cirugía bariátrica.

Opinión personal
La publicación de este trabajo y sus resultados suponen un avance en el tratamiento farmacológico de la DM. Teniendo en cuenta que se estima que aproximadamente un 90% de los pacientes con DM tienen sobrepeso o obesidad, disponer de un fármaco que consiga una reducción de HbA1c de -1,6% y una pérdida de peso del 9,6% significa un gran paso.
Los resultados con semaglutida 2,4mg nos sitúan en el porcentaje de peso que ha mostrado grandes beneficios cardiovasculares y similares al de la mayoría de las técnicas endoscópicas de la obesidad.
Quizás la pregunta a realizarse es en qué pacientes con DM2 sería más recomendado utilizar las dosis más altas de semaglutida que tienen efectividad similar en HbA1c pero superior en cuanto al peso (-9,6% comparado con -7%), con parecidos efectos adversos gastrointestinales. A igualdad de coste en pacientes con mayor grado de obesidad probablemente la opción sería utilizar el fármaco que permita conseguir una pérdida de peso cercana al 10% (semaglutida 2,4mg). La duda surgirá en el caso de la ausencia de financiación o de un coste muy superior de semaglutida 2,4mg, en ese caso habrá que poner en la balanza el exceso de coste respecto al “plus” de beneficio en kg a obtener.

Conclusiones principales
En pacientes con obesidad o IMC ≥27kg/m2 y DM2, el tratamiento con semaglutida 2.4mg semanal junto con una intervención del estilo de vida, se asocia a una pérdida de peso superior a placebo a 68 semanas, con un alto perfil de seguridad.

Bibliografía relacionada de interés

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Comparación de fármacos para el tratamiento de la obesidad en DM2