Última actualización: 25/05/2020
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La inmunomodulación en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 resurge con Teplizumab

Se presenta el artículo con título “An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes2 publicado on line el 9 de Junio en The New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMoa1902226) por Kevan C. Herold y colaboradores, pertenecientes al “Type 1 Diabetes TrialNet Study Group”.
 
ABSTRACT

Objetivos: La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune crónica que conduce a la destrucción de las células beta productoras de insulina y a la dependencia de la insulina exógena para la supervivencia. Algunas intervenciones han retrasado la pérdida de producción de insulina en pacientes con diabetes tipo 1, pero se necesitan intervenciones que puedan modificar la progresión clínica antes del diagnóstico.

Material y métodos: Estudio fase 2 doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo con Teplizumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD3) dirigido a familiares de pacientes con diabetes tipo 1 que no tienen diabetes, pero sí un alto riesgo de desarrollo de la enfermedad clínica. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un único curso de 14 días de tratamiento con Teplizumab o placebo, con seguimiento de la progresión a diabetes tipo 1 clínica mediante el uso de pruebas orales de tolerancia a la glucosa a intervalos de 6 meses.

Resultados: Un total de 76 participantes (55 [72%] de los cuales tenían ≤18 años de edad) fueron aleatorizados: 44 para el grupo de Teplizumab y 32 para el grupo de placebo. El tiempo medio para el diagnóstico de diabetes tipo 1 fue de 48,4 meses en el grupo de Teplizumab y 24,4 meses en el grupo placebo; la enfermedad fue diagnosticada en 19 (43%) de los participantes que recibieron Teplizumab y en 23 (72%) de los que recibieron placebo. El cociente de riesgo para el diagnóstico de diabetes tipo 1 (Teplizumab vs. placebo) fue 0,41 (intervalo de confianza del 95%, 0,22 a 0,78; P = 0,006 tras ajuste por el modelo de riesgos proporcionales de Cox). Las tasas anualizadas de diagnóstico de diabetes fueron 14.9% por año en el grupo de Teplizumab y 35.9% por año en el grupo de placebo. Hubo eventos adversos (esperados) de erupción cutánea y linfopenia transitoria. Las células T TIGIT + KLRG1 + CD8 + fueron más frecuentes en el grupo de Teplizumab que en el grupo placebo. Hubo un menor diagnóstico de diabetes en el grupo de Teplizumab en comparación con el grupo placebo, entre los participantes que fueron negativos para HLA-DR3, HLA-DR4–positivo, o negativos para el anticuerpo anti-transportador de zinc 8.

Conclusiones: Teplizumab retrasó la progresión a diabetes tipo 1 clínica en participantes de alto riesgo (Financiado por los Institutos Nacionales de la Salud y otros; Número de ClinicalTrials.gov, NCT01030861)
 
COMENTARIOS
La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica que conduce a la destrucción de las células beta productoras de insulina y a la dependencia de la insulina exógena. Aunque la insulina fue descubierta hace casi un siglo y las tecnologías para administrar y controlar la terapia con insulina han mejorado la calidad de vida y reducido las complicaciones de la diabetes, la enfermedad sigue siendo incurable.

Actualmente, la patogenia de la condición se cree que se debe a factores ambientales que inician la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas en personas con riesgo genético, en las que los antígenos endógenos se expresan en las células diana y son presentados por un complejo con clase HLA I.

A medida que se desarrolla la DM1, los linfocitos, particularmente las células T CD8 +, infiltran y matan lentamente a las células beta. El inicio de la enfermedad es gradual, y se pueden definir tres estadios clínicos: Nivel 1, asintomática, caracterizada únicamente por la presencia de autoanticuerpos; la etapa 2 está definida por una alteración de la respuesta metabólica a una sobrecarga de glucosa, aunque otros índices metabólicos, como el nivel de hemoglobina glucosilada, se mantienen normales; y el estadio 3 se caracteriza por una deficiencia manifiesta de insulina, hiperglucemia, y pérdida de la función de las células beta. En pacientes con DM1 de reciente comienzo intervenciones inmunológicas con anticuerpos monoclonales CD3, como Teplizumab, han demostrado retrasar la disminución de las células beta y en consecuencia la pérdida de producción de insulina a través de la modificación de la respuesta de los linfocitos T CD8+.

Herold y colaboradores, ahora comunican los resultados de un ensayo clínico doble ciego de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar si el tratamiento con Teplizumab prevendría o retrasaría la aparición de DM1 en personas de alto riesgo, que incluía a familiares de pacientes con DM1 que no tenían diabetes, mayores de 8 años y con al menos 2 autoanticuerpos relacionados con la diabetes positivos y alguna forma de alteración del metabolismo glucémico en el rango de prediabetes. Es decir, el ensayo fue planeado como un ensayo de prevención con personas de alto riesgo (etapa 2), cuyo objetivo primario fue el tiempo hasta el diagnóstico de DM1. Los participantes fueron identificados a través de TrialNet Natural History Study. El ensayo se llevó a cabo de julio de 2011 a noviembre de 2018 en Estados Unidos, Canadá, Australia y Alemania. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1, para recibir un único curso de 14 días de tratamiento endovenoso diario: suero salino en el grupo placebo o una dosis de Teplizumab. El seguimiento de la progresión a la DM1 se realizó con el resultado del test de tolerancia a la glucosa cada 6 meses durante al menos 3 años. Un total de 76 participantes se sometieron a la asignación al azar: 44 al grupo de Teplizumab y 32 al grupo de placebo. Completaron el tratamiento el 93% del grupo Teplizumab y 88% del grupo placebo.

La tasa anualizada de nueva aparición de DM1 fue de 14.9% por año en el grupo de Teplizumab y de 35.9% por año en el grupo placebo. El tiempo medio hasta el diagnóstico de DM1 fue de 48,4 meses en el grupo Teplizumab y 24,4 meses en el grupo placebo (HR: 0,41; IC del 95%: 0,22-0,78; p = 0,006). La media del retraso en el diagnóstico de DM fue de 2 años, el porcentaje de personas sin DM en el grupo de teplizumab (57%) fue el doble que en el grupo del placebo (28%). 
El mayor efecto protector del tratamiento con Teplizumab se detectó en el primer año: se diagnosticó DM en sólo 3 de 44 participantes (7%) en el grupo de Teplizumab, en contraste con 14 de 32 participantes (44%) en el grupo de placebo (HR: 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,34). En el análisis de subgrupos, la presencia de HLA-DR4 y la ausencia de HLA-DR3 se asoció con respuestas más robustas al Teplizumab, como lo fue la presencia de anticuerpos transportadores anti-zinc 8.

Así pues, en este ensayo de fase 2, un solo ciclo de Teplizumab retrasó el diagnóstico de DM1 en pacientes de alto riesgo con familiares diagnosticados de DM1. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM1 es una enfermedad crónica mediada por células T y sugieren que la inmunomodulación puede ser útil antes de la aparición clínica de la enfermedad. A pesar de ello, los resultados no deben interpretarse como que la modulación inmune constituye un posible enfoque curativo. La duración y frecuencia de los tratamientos, los efectos secundarios a largo plazo de estas terapias, la identificación de subgrupos de personas que no responden al tratamiento, y el curso clínico de las personas que responden inicialmente, aún están por determinar. Sin embargo, como bien concluye el editorial del New England, “40 años después de Eisenbarth, podemos decir que se ha conseguido un avance sustancial en la modulación del curso temprano de la diabetes tipo 1.” Debemos estar atentos a esta vía de investigación, que parece encontrar su camino para conseguir ese deseo de la “curación” de la DM1.

REFERENCIA
Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 9. doi: 10.1056/NEJMoa1902226.
 
Comentado por:
Francisco Javier Escalada San Martín.
Departamento de Endocrinología y Nutrición.
Clínica Universidad de Navarra.

TeplizumabDM
Actualización: 23/01/2020
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