Test de estímulo con TRH para TSH y GH

El tiroides está regulado por la hipófisis por medio de la TSH y por el hipotálamo a través de TRH. Con esta prueba podemos establecer si la hipófisis es capaz de liberar TSH en respuesta a TRH, pueden estudiarse simultáneamente la secreción de Prolactina (PRL) y GH; ésta presenta respuesta anómala en la acromegalia activa, la desnutrición y la diabetes mellitus mal controlada.

Condiciones preanalíticas: El ayuno y el reposo no son necesarios. Es aconsejable tener la vejiga vacía.

Realización: Se administran 200-300 μg de TRH i.v. en bolo. Se extrae sangre para TSH a los 0, 20, 30 y opcionalmente 60 minutos (min).

Efectos secundarios: Urgencia urinaria, contracción perineal o enrojecimiento facial.

Interpretación: La respuesta normal consiste en un aumento de TSH > 6 mUI/mL a los 15-30 min. La respuesta está aumentada en el hipotiroidismo primario, y disminuida en: hipertiroidismo, hipercortisolismo, hipersecreción de GH, hipotiroidismo secundario. La respuesta retardada a los 60-120 min. Aparece en el hipotiroidismo terciario. Se producen respuestas paradójicas en: acromegalia (GH), insuficiencia hepática y renal (TSH), anorexia nerviosa (TSH), en gonadotropinomas (α-subunidad, β-LH, β-FSH en gonadotropinomas.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con LH-RH

La hormona liberadora de gonadotropinas (LH-RH) estimula la liberación hipofisaria de LH y FSH, más intensamente la primera. La prueba se utiliza para el estudio diagnóstico de los hipogonadismos hipogonadotropos.

Condiciones preanalíticas: Influye la fase del ciclo menstrual.

Realización: Se administran 100 μg de LHRH en bolo i.v. Extracción para LH y FSH en 0, 20, 30 y 60 min.

Efectos secundarios: No existen.

Interpretación: El pico se produce a los 3 min. La respuesta supone un aumento de 3 veces los valores de LH. LH aumenta 10-20 mUI/ mL en adultos normales. La respuesta de FSH es menor, más tardía y puede estar ausente. LH< 6 U/L. LH 6-12 U/ L: hipogonadismo eugonadotropo. LH> 12 U/L: hipogonadismo hipergonadotropo. FSH > 40: hipogonadismo hipergonadotropo. Se puede llevar a cabo el cebamiento con LH-RH (250 μg LH-RH cada 12 horas, 7 días i.m. o s.c. y al 8º día 100 μg i.v.) en la sospecha de hipogonadismo hipotalámico. La respuesta está aumentada en los hipogonadismo primarios. La respuesta está disminuida en: insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, pubertad retrasada, anorexia nerviosa. Puede aparecer una respuesta paradójica de GH en algunos pacientes con acromegalia.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Prueba de estimulación con clomifeno

El clomifeno es capaz de estimular las gonadotrofinas hipofisarias, sobre todo LH.

Realización: 50-100 mg v.o. durante 5 días en mujeres en fase folicular. 7-10 días en varones.. se extrae sangre para FSH y LH antes y varios días tras la administración.

Efectos secundarios: Enrojecimiento, depresión y fotopsias ocasionales. Riesgo de hiperestimulación ovárica.

Interpretación: En varones LH aumenta 50-250% y FSH 30-200%. Al 10º día la respuesta de testosterona debe ser 30% superior al basal. Las mujeres doblan cifras de FSH y LH. En la segunda fase del ciclo se observa elevación de la temperatura basal, estradiol y progesterona.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con hipoglucemia insulínica

La hipoglucemia insulínica induce la liberación de ACTH y GH lo que permite determinar sus concentraciones y funcionalismo.

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno.

Contraindicaciones: Mayores de 60 años con enfermedad cardiovascular y/ o cerebrovascular, historia de convulsiones, embarazo.

Realización: Se canula una vía periférica y se tiene preparado un reflectómetro para medir glucosa, una solución de glucosa al 50% e hidrocortisona. se administra un bolo i.v. de 0,10U7kg (0,005-0,15 u/kg según pacientes) de insulina regular. Se determinarán glucosa, ACTH y cortisol a los 0, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min. Es esperable que la hipoglucemia se produzca entre 30 y 40 min., igual o inferior a 40 mg/dl de glucemia capilar. Es deseable administrar una comida al final. se administrará hidrocortisona si se produce una hipoglucemia prolongada.

Efectos adversos: Sudoración fría generalizada, palpitaciones, temblores, somnolencia. Se vigilarán las contraindicaciones( epilepsia, accidente cerbrovascular, isquemia coronaria...). Se vigilará al paciente cada 3 min. Se avisará al médico responsable si aparece sudoración abundante, hormigueos, agitación o pérdida de conciencia. Puede interrumpirse la prueba si a los 60 min. se sospecha claramente un hipopituitarismo, o cuando aparezca una hipoglucemia grave administrando suero glucosado hipertónico o azúcar oral.

Interpretación: La respuesta normal con una adecuada hipoglucemia( 40 mg/dl o reducción 50% de basal) y síntomas adrenérgicos, supone un aumento del cortisol mayor de 18-21μg/dL. La GH deberá aumentar por lo menos 5μg/L alcanzando en general valores superiores a 10 μg/L. Existe un 10-20% de falsos negativos. Una respuesta disminuida indica insuficiencia hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estimulación con metopirona

El bloqueo del enzima 11 hidroxilasa produce una disminución del cortisol y el aumento de la secreción de ACTH y el aumento concomitante de 11-deoxicortisol.

Realización: Se administran 2-3 g de metopirona( 30 mg/ kg) v.o. a las 12 horas. Se determina ACTH y cortisol a las 8 de la mañana siguiente. Se pueden administrar 750 mg cada 4 horas durante 24 h determinando cortisol, ACTH, y 11 deoxicortisol antes y después de la toma.

Efectos secundarios: Molestias gastrointestinales, insomnio, insuficiencia suprarrenal aguda transitoria, por lo que debe hacerse con el paciente encamado para evitar hipotensión ortostática grave.

Interpretación: La respuesta normal consiste en una elevación del 11-deoxicortisol > 7 μg/dL. La ACTH debe doblar el valor basal y el cortisol disminuirá a < 6 μg/dL. La alteración de la respuesta indicará insuficiencia hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Una respuesta normal no excluye el diagnóstico de enfermedad de Cushing.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Estimulación con CRH para ACTH

Indicación: El CRH es la hormona liberadora de ACTH y se emplea generalmente la de origen bovino; su inyección en individuos normales va seguida de un incremento rápido en las concentraciones de ACTH a los 15 min. Se utiliza para mejorar la precisión diagnóstica del cateterismo de senos petrosos inferiores y para hacer el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH dependiente. En individuos normales las concentraciones de ACTH se incrementan un 50% y las de cortisol un 20%. En la secreción ectópica de ACTH la respuesta es menor y en la enfermedad de Cushing se observa una hiperrrespuesta. En el Cushing no ACTH dependiente no se observa incremento alguno.

Realización: Se administra CRH a dosis de 1 μg/kg en bolo i.v. Se determina ACTH y cortisol a los 0, 15, 30 y 60 min.

Efectos secundarios: Enrojecimiento(frecuente), hipotensión, taquicardia y disnea(raro).

Interpretación: La respuesta normal es de 4 veces la basal de ACTH, con pico a los 15-30 min. El pico de cortisol será superior a 10μg/dl y ocurrirá a los 30-60 min. Una respuesta normal contribuirá a descartar Cushing ectópico. En pacientes con Cushing hipofisario hay una respuesta de ACTH > 50% y de cortisol >20%.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Cateterismo bilateral simultáneo de senos petrosos

Indicación: Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Cushing hipofisaria y la secreción ectópica. Sirve para lateralizar el adenoma.

Condiciones preanalíticas: Se precisa un neurorradiólogo experto.

Efectos adversos: Los mismos que para la infusión de CRH.

Realización: Una vez colocados los catéteres en ambos senos petrosos inferiores, se extrae sangre para ACTH de ambos senos y de sangre periférica., repitiendo determinaciones de ACTH a los 3, 6 y 10 min.(3, 5, 15 y 30 min. en otros protocolos). tras 1 μg/ kg de CRH i.v.

Interpretación: En caso de enfermedad de Cushing se observa una hiperrrespuesta con un incremento de las concentraciones de ACTH periféricas de más 50% sobre el valor basal. El cociente central/ periférico en esta entidad es > 2 y > 3 tras CRH; la relación entre ambos senos > 1,5 indica dónde asienta el adenoma. Si la ACTH es de origen ectópico, los gradientes son inferiores.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con TRH

El tiroides está regulado por la hipófisis a través de la TSH y ésta por el hipotálamo por TRH. Con esta prueba podemos saber si la hipófisis es capaz de liberar TSH tras el estímulo de TRH; puede estudiarse además la liberación de PRL y GH, ésta última en situaciones como la acromegalia activa, desnutrición, diabetes mal controlada.

Condiciones preanalíticas: En ayunas y 2-3 horas después de haberse levantado( el sueño y la ingesta incrementan ligeramente la PRL).

Realización: Según lo establecido previamente para la valoración de TSH.

Interpretación: Los niveles de PRL se incrementa 4-6 veces tanto en mujeres como en hombres en situación normal. La disminución de la respuesta indica hipofunción del lóbulo anterior de la hipófisis. El aumento de respuesta lo observaremos en hiperprolactinemias no tumorales. se considera anormal la respuesta de GH cuando se produce una elevación del 50% respecto al basal.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de hipoglucemia insulínica

Realización: El descrito para la valoración de ACTH.

Interpretación: Se consideran respuestas normales niveles > 10 ng/mL en niños y > 5 ng/dL en adultos. Las respuestas inferiores indican un déficit más o menos grave.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Estímulo de GH con levodopa

La L-dopa , el precursor inmediato de la dopamina, estimula la secreción de GH por estimulación directa de los receptores hipotalámicos dopaminérgicos.

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno.

Realización: Se administran 500 mg de L-dopa v.o.(125 si<10 kg; 250 mg si 10-20 kg).Se extrae sangre para GH a los 0,30 y 60 min.( o cada hora durante 3 horas).

Efectos secundarios: Pueden producirse náuseas o vómitos en 45-60 min.

Interpretación: La respuesta normal consiste en una GH > 6-10 ng/mL.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con arginina

La arginina potencia la respuesta de GH a GHRH.

Contraindicaciones: Insuficiencia renal o hepática.

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno.

Realización: Se infunden 0.5 g/ kg (máximo 30 g) durante 30 min. Extracciones a los 0, 30, 60, 90 y 120 min.

Efectos secundarios: Náuseas y vómitos.

Interpretación: Un tercio de las personas normales no responden. La seguridad diagnóstica del test mejora si se combina con insulina. La GH será superior a 6-10 ng/mL.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con clonidina

El agonista alfa-adrenérgico estimula la GH por una acción central. El pico de secreción máximo ocurre en 60-90 min.

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno.

Efectos secundarios: Somnolencia e hipotensión postural.

Realización: Se administra 0,15 μg/m2 v.o. o 0,15 mg. Se determina GH a los 0 y 75 min.(o cada 30 min. hasta 90 o 120 min.).

Interpretación: En la pubertad inicial la respuesta normal de GH > 10 ng/mL. En la pubertad tardía GH > 14 ng/mL. No es útil en adultos.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con GHRH

El GHRH es la hormona liberadora de GH; en individuos normales la administración i.v. produce una liberación de GH de 26±10μg/mL sobre las basales. La respuesta mínima es de 10 μg/L. El incremento es igual en hombres que en mujeres sanos y algo mayor en fase folicular y disminuye con la edad no habiendo respuesta en mayores de 70 años.

Indicación: Escasa utilidad diagnóstica, y es muy cara.

Realización: 1 μg/ kg i.v. de GHRH .Otras pautas proponen 100 μg i.v. Se obtiene GH a los 0,30, 60 min.( en otros 90 y 120 min.).

Efectos secundarios: Enrojecimiento cutáneo, sabor metálico.

Interpretación: La mayor parte de los individuos consiguen una GH > 10 ng/ dL.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con el ejercicio (con o sin propranolol)

El ejercicio físico intenso produce liberación de GH, pudiendo utilizarse como prueba de cribaje, sobre todo si se potencia su efecto con propranolol.

Indicación: Niños con sospecha de déficit de GH.

Contraindicaciones: Insuficiencia cardiorrespiratoria.

Realización: Se somete al paciente a ejercicio intenso como subir 5-6 tramos de escalera o 20 min. de bicicleta, debiendo alcanzar una frecuencia de 120 pulsaciones/ min. La respuesta se potencia con propranolol 20 mg v.o.(1 mg/kg peso) 2 horas antes del ejercicio. Se extrae sangre basal y a los 10, 20, 40 y 60 min.

Interpretación: La respuesta normal es un valor de GH > 10 ng/mL.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de estímulo con propranolol glucagón

Contraindicaciones: Asmáticos, arritmias, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus.

Realización: 40 mg de propranolol v.o. a las 7 de la mañana y 1 mg de glucagón s.c. a la 9h. Extracciones para GH y cortisol basal y 1, 2 y 3 horas después.

Efectos secundarios: Náuseas, vómitos y debilidad muscular.

Interpretación: Pico> 10 ng/mL.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de glucagón

La administración de glucagón induce la liberación de GH en normales y puede servir de segunda prueba de estímulo o como primera opción si está contraindicada la hipoglucemia insulínica. Valora también la respuesta hipófiso-adrenal.

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno.

Realización: 1 mg de glucagón s.c. Determinación de cortisol y GH basal y 1, 2, 3 y 4 horas( en otros protocolos :90, 120, 150 y 180 min.).

Interpretación: Respuesta normal consiste en una elevación del cortisol > 18 μg/dL y la GH > 5 ng/dL. Si existe déficit de ACTH, GH o GHRH, la respuesta es inferior.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Secreción espontánea de GH

La secreción espontánea de GH tiene lugar episódicamente durante las horas de vigilia, precisando determinaciones continuas de la secreción integrada durante 24 horas. La recogida constante de muestras de sangre durante un periodo de 24 horas permitiría la medida verdadera de GH inmunocompetente. Se utilizan preferentemente las determinaciones cada 20 min., se realiza un” pool” y se determina la concertación de GH en una alícuota combinada. El resultado refleja la media de GH en 24 horas, sin valorar los picos. El valor de esta prueba en el diagnóstico del déficit de GH es controvertido.

Indicación: Es útil para medir la secreción espontánea y en el diagnóstico de disfunción neurosecretora de GH.

Realización: Se extrae sangre para determinar GH cada 20 min. mediante catéter i.v. ( con o sin bomba de extracción continua). El test puede durar 24-12 horas, o ser nocturno, iniciando la extracción a los 60-90 min. tras el inicio del sueño.

Interpretación: La secreción media > 3 ng/ mL con al menos un pico >10 ng/ mL. Respuestas inferiores son indicativas de déficit de GH. Cuando se asocia con test de estímulo de GH normales, son sugestivas de disfunción neurosecretora.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Prueba de supresión de GH con glucosa

En los sujetos normales que reciben una sobrecarga oral de glucosa, los niveles de GH inicialmente descienden y posteriormente aumentan conforme la glucosa disminuye.

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno.

Realización: Se administran 75 g glucosa v.o. en 5 min.

Efectos secundarios: Náuseas.

Interpretación: La respuesta normal consiste en una supresión de GH a < 1 ng/mL entre 1 y 2 horas tras la ingesta. No hay supresión en la acromegalia. Puede haber aumento de respuesta en la malnutrición calórico-proteica y en la acromegalia( respuesta paradójica).

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Sueño

Condiciones preanalítica: Requiere ingreso hospitalario y debería efectuarse con control electroencefalográfico.

Indicación: Realiza para descartar la existencia de déficit o insuficiencia de GH.

Realización: Con anterioridad a que el paciente vaya a dormir, se colocará un catéter i.v. en el antebrazo. En términos generales se debería extraer una o dos tomas de sangre antes de que el paciente se duerma. Posteriormente se efectuarán dos tomas a los 60 y 120 min. del inicio del sueño. Si se practica registro electroencefalográfico, las tomas se realizarán en fase III y IV del sueño.

Limitaciones: Son amplias debido al corto espacio de tiempo en que se realiza el estudio y al posible pérdida de información. Se prefiere en general el estudio de secreción espontánea durante un periodo variable(8, 12 ó 24 horas).

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de generación de IGF-1

Se desarrollo con el objeto de poder identificar a aquellos niños con talla baja que responden al tratamiento con GH exógena.

Realización: Se determinan los niveles plasmáticos de IGF-1 antes y 24 horas después de la administración de GH(0,1 UI/ kg/ día s.c. durante 4-12 días).

Interpretación: Una elevación marcada de IGF-1 indicaría una aceleración del crecimiento con el tratamiento con GH. No obstante, la respuesta es muy variable. En la actualidad el test se emplea para valorar la funcionalidad del receptor de GH y como test diagnóstico en cuadros de insensibilidad parcial o total a la GH. La respuesta de IGF-1 e IGBP3 serían elementos diagnósticos especialmente cuando los GHBP son normales (defectos del receptor o de la porción intracelular del receptor).

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de primación con esteroides sexuales

Su utilidad es controvertida.

Realización:
Varones:

• Enantato de testosterona 100 mg i.m.
• Propionato de testosterona 25 g/ día i.m. 5 días.

Mujeres: Etinil-estradiol, 50-100 μg v.o tres noches.

Limitaciones: En varones con edad ósea superior a 11 años, se realiza la prueba 2-8 días después de la administración. En mujeres con edad ósea superior a 10 años, se realiza al terminar la última dosis.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Prueba de la sed

Se pretende demostrar que el paciente es capaz de disminuir la diuresis ante una reducción de la ingesta de agua y lograr una concentración suficiente de la orina. Cuando falta la hormona antidiurética no se produce dicha concentración( diabetes insípida verdadera)y cuando fallan los mecanismos renales de concentración, tampoco( diabetes insípida nefrogénica).

Condiciones preanalíticas: Ayuno nocturno de comida y bebida.

Realización: Se determina cada hora la osmolaridad plasmática y urinaria (si es preciso, sondaje vesical). Se continúa hasta que la osmolalidad no cambie más de 30 mOsm/ kg en 2 horas consecutivas. Se administran en ese momento 5 U de arginina-vasopresina s.c.( o 1 μg de desmopresina s.c. o 10 μg de desmopresina nasal) y se monitoriza la somolaridad urinaria cada 30 min. durante 2 horas. Se interrumpe el test si el paciente pierde más del 5% del peso o desciende marcadamente la TA.

Interpretación: La orina debe concentrarse más de 600 mOsm/ kg. La osmolaridad plasmática no superará los 300 mOsm/kg. El flujo urinario descenderá unos 30 mL/h. Tras la administración de arginina-vasopresina, en normales, potómanos y diabetes insípida nefrogénica, la osmolaridad aumenta menos de 9%. Un incremento del 9-50% indica diabetes insípida central parcial. Un incremento mayor 50% indica diabetes insípida central total.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de deprivación acuosa corto

Consiste en la restricción absoluta de líquidos al paciente con objeto de evaluar la capacidad de concentración urinaria en relación al incremento de la osmolaridad plasmática y la contracción de volumen.

Realización: Se inicia entre 18.00 y 20.00 h. o entre 4.00 y 6.00 de la mañana( en función de la edad y la severidad de la poliuria). Es precisa una buena hidratación. Se restringe completamente la ingesta acuosa durante el estudio, acompañado de vigilancia médica, control de peso, TA y diuresis horarias. La duración es de hasta 14 horas en niños y 6-8 horas en lactantes. Se determinan basalmente osmolaridad plasmática, osmolaridad urinaria y sodio plasmático. Se finaliza si: pérdida 5% del peso; osmolaridad urinaria > 850 mOsm/kg o > 500 mOsm/kg en lactantes; estabilización de la osmolaridad urinaria; sodio > 148 mEq/ L y osmolaridad plasmática > 305 mOsm/kg; sed irresistible. Al final del estudio se determinan: osmolaridad plasmática, urinaria, sodio y eventualmente ADH.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de deprivación acuosa prolongado

Se realiza cuando existe la sospecha de potomanía.

Realización: Consiste en la disminución progresiva de la ingesta acuosa durante varias semanas (entre 100-200 cc/día según edad y grado de polidipsia). La potomanía conlleva disminución de a capacidad de concentración renal secundario a disminución del gradiente osmótico de la médula renal. La deprivación paulatina permite la recuperación progresiva del gradiente osmótico de la médula renal y mejoría de la capacidad de concentración.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de vasopresina

Mide la capacidad de concentración renal tras la administración exógena de ADH.

Realización: Por la mañana, tras dieta nocturna o a continuación del test de deprivación. Tras vaciar la vejiga y determinar osmolaridad urinaria, se administra una dosis única de desmopresina(DDAVP) intranasal(10 μg en lactantes, 20 μg en mayores).Alternativas: pitresina acuosa(0,1 UI/ kg i.m.) o lisina-vasopresina(1 UI/ m2 i.v.).Recogida de orina durante 4 h, con determinación horaria de osmolaridad. en la potomanía puede existir hipotonicidad de la médula renal y se recomienda administrar ADH 2-3 días o tras deprivación acuosa paulatina.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste

Test de suero salino hipertónico

Se provoca la secreción de AVP mediante la perfusión de suero salino hipertónico, midiendo la concentración renal tras la sobrecarga.

Contraindicaciones: No se realizará en pacientes con diabetes insípida renal, o sospecha de la misma, ni HTA, o insuficiencia cardíaca. Se interrumpirá si se produce una elevación significativa de la TA.

Realización: Requiere buena hidratación previa. No se realizará si el paciente presenta sodio > 150 mEq/ L. Se perfunde suero salino hipertónico 5%( extraer 120 cc de 500 SF y añadir 11 ampollas ClNA al 20%). Prefundir durante 2 horas a 0.005 mL/kg/ min.(3 mL/ kg/ h). Extracciones a -15, basal, 30, 60, 90, 120 y 150 min. Se determina TA, pulso, hematocrito, sodio, potasio, urea, glucosa, osmolaridad y AVP. Alternativa: suero salino 2,5%( 0.25 mL/kg/ min.) 45 min.. Determinación de niveles de sodio, osmolaridad plasmática y urinaria al inicio y al final. La sed puede evaluarse mediante escala analógica visual de sensación de sed, sequedad de boca y gráfica de vasos de agua. En orina se determina cada hora sodio, potasio, urea y osmolaridad.

Interpretación: En sanos se reduce la diuresis más 70% y se eleva la osmolaridad urinaria por encima 800 mOsm/ kg. La osmolaridad plasmática efectiva se incrementa al menos 10 mOsm/ kg por encima de la basal, alcanzando como mínimo 304 mOsm/ kg. El AVP cumplirá estos criterios: máximo> 4 PG/mL; incremento absoluto> 3,5 pg/ mL; incremento en valor porcentual > 200%.

Dras. R. M. Álvarez, A. Urioste