De Juliana Drummond y cols. liderados por Marta Korbonits publicado en JCEM en Julio de 2019. Se trata de una búsqueda en la literatura desde el 2000 al 2018 de artículos, que son revisados y relacionados con los recientes avances en el campo de los Adenomas Hipofisarios Silentes.
ABSTRACT
Contexto: Los Adenomas Hipofisarios Silentes son tumores, que sintetizan hormonas, aunque sin síntomas o signos de hipersecreción. Son reconocidos de manera creciente y representan un desafío diagnóstico.
Adquisición de la evidencia: Se realizó una búsqueda comprensiva de la literatura utilizando datos obtenidos de MEDLINE y EMBASE de Junio del 2000 a Marzo de 2018 con las palabras llave:(i) adenoma/tumor hipofisario y no funcionante ó (ii) adenoma/tumor hipofisario y silente. Todos los títulos y abstracts recuperados fueron revisados y también fueron resumidos los avances recientes en el campo de los adenomas hipofisarios.
Resumen de la evidencia: El cuadro clínico y bioquímico de los adenomas hipofisarios refleja una continuidad entre los adenomas silentes y los funcionantes. A pesar de que algunos adenomas son realmente silentes, otros mostrarán alguna evidencia de hipersecreción bioquímica o pueden tener unos signos clínicos sutiles y, por lo tanto, pueden ser referenciados como clínicamente silentes o adenomas “susurrantes”. Los tumores silentes parecen ser más agresivos que sus homólogos secretores, con una gran tasa de recurrencia. Los factores de transcripción de los linajes celulares hipofisarios han sido introducidos en la Guías de 2017 de la Organización Mundial de la Salud: el factor 1 esteroidogénico del linaje de gonadotropas; PIT1 (factor 1 de transcripción positivo especifico hipofisario) para linajes de hormona de crecimiento, prolactina y TSH y el PIT1 para el de corticotropa. Se establecerán estudios prospectivos aplicando estos criterios para evaluar esta clasificación.
Conclusiones: Una revisión concisa de los aspectos clínicos y anatomopatológicos de los adenomas hipofisarios silentes fue conducida a la vista de la clasificación de los adenomas hipofisarios de la OMS. Las nuevas clasificaciones, los nuevos marcadores pronósticos y las imágenes emergentes y los enfoques terapeúticos necesarios para ser evaluados y servir mejor a este grupo único de pacientes. (J Clin Endocrinol Metab 104: 2473-2489, 2019)
COMENTARIOS
La clasificación de 2017 de la OMS de tumores endocrinos, define a los adenomas hipofisarios de acuerdo con el perfil de las hormonas hipofisarias y de factores de transcripción. El término “adenoma hipofisario silente” (AHS) se refiere a los tumores que expresan una o más hormonas de la hipófisis anterior o de sus factores de transcripción por inmunohistoquímica (IHQ), pero que no secretan hormonas a un nivel clínicamente relevante. La definición de adenomas de células indeterminadas (“null cell adenomas”) se restringe a casos muy raros de tumores adenohipofisarios primarios que tienen IHQ negativa y que no expresan ningún factor de transcripción. Así, el concepto de adenoma hipofisario no funcionante podría ser convertido en AHS, considerado como lesión no funcionante y con positividad para hormonas o para factores de transcripción. Así, se establece un cuadro clínico que refleja un continuum entre adenomas funcionantes hasta “totalmente silentes”. Se definen los términos “totalmente silente”, “clínicamente silentes”, considerando los “susurrantes” como adenomas “borderline”. Además. El estatus funcional del tumor puede variar con la evolución del mismo, como es el caso de los tumores que expresan ACTH. Así, con estos términos definidos, los autores usan los datos obtenidos de MEDLINE y EMBASE desde Enero de 2000 a Marzo de 2018, consiguiendo 667 estudios y excluyéndose 55. Se presenta con resultados de la prevalencia encontrada de AHS en los adenomas intervenidos (1071), incluyendo 555 funcionantes y 516 AHS. La pregunta que se realizan es cómo puede afectar un diagnóstico patológico preciso el manejo de los AHS. La limitación que encuentran es que pocos estudios han reportado resultados de tratamiento en consideración a los datos de todas las hormonas y del perfil de factores de transcripción, ya que la IHQ de los factores no está completamente extendida e implantada.
Siguiendo la Clasificación de los AHS de 2017 de la OMS:
Con respecto a dicha clasificación, se analiza uno por uno el grupo de tumores silentes revisando la literatura, teniendo en cuenta la positividad de la IHQ y la presencia de factoras de transcripción. Están de manera muy esquemática y representativa en distintos cuadros y figuras todas estas clasificaciones y conceptos. Los adenomas de células indeterminadas, se diagnostican por exclusión, requiere inmunonegatividad de todas las hormonas y falta de factores de transcripción, por lo cual han disminuido en porcentaje con la nueva clasificación, representando el 1% (previamente el 23%). Los gonadotropinomas son los más frecuentes, aumentando su porcentaje tras la clasificación de 2017 (de 58% a 73%), seguidos de corticotropinomas (16%) y de los plurihormonales PIT1 positivos (9%). También se analizan en un apartado los Adenomas hipofisarios silentes agresivos.
En base a esta revisión tan extensa, los autores comentan aspectos futuros de estos tumores, indicando que, la identificación de los marcadores celulares predicen el comportamiento del tumor. Una elevación de Ki-67 y TUNEL indican aumento de fosforilización de AKT (protein-quinasa serotonina/treonina especifica) de la MAPK fosforilada (p44/42 MAPK), y PTTG1 (tansformador de tumor hipofisario 1) están asociados con recurrencia temprana del tumor. También, la respuesta de AMPc fosforilada elevada, del elemento unido a proteina y de la expresión de ZAC1 se relaciona inversamente con la recurrencia. En otro estudio de 74 AHS, incluyendo SGAs y adenomas con positividad de hormonas, el índice de Ki-67 estaba sustancialmente asociado con tamaño del tumor > 3 cm y de su recurrencia, sugiriendo que el Ki-67 puede ser un marcador consistente del comportamiento biológico de estos subtipos. Recientes estudios, sugieren que el biomarcador de invasión de AHS es la ezrina (EZR). EZR condifica ezrina, también conocida como vilin-2 o citovilin, una proteína que sirve como intermediaria entre la membrana plasmática y la actina del citoesqueleto, además de estar envuelta en la regulación del crecimiento y de la capacidad metastásica de las células tumorales. Los AHS invasivos presentan niveles significativamente elevados de EZR ARNm y de la expresión de la proteína ezrina con respecto a los no invasivos. La señal de TGF-β puede estar asociada con el desarrollo y la invasividad de los AHS; su señal está relacionada con procesos de proliferación, diferenciación, migración y apoptosis celular y la transición epitelio-mesenquimal. Así, su baja expresión, podría relacionarse con la invasividad de los AHS. Con el propósito de investigar el papel de la seña de TGF-β/Smad en el desarrollo de AHS, el Smad3 y de la proteína fosforilada Smad3 se valoraron en 161 pacientes con AHS mediante IHQ, incluyendo 59 invasivos y 102 no invasivos; así, los niveles de Smad3 y de Smad3 fosforilada eran significativamente menores en pacientes con AHS invasivos que en los no invasivos, correlacionándose inversamente con el índice de Ki-67.
Como conclusiones, señalan que los AHS son un grupo de tumores que representan un reto diagnóstico, para los cuales es necesario un equipo interdisciplinar en el diagnóstico preciso y proporcionar el tratamiento óptimo a los pacientes, siguiendo la nueva clasificación y utilizando los factores de trascripción, no sólo los hormonales por iHQ.
Referencias:
Lloyd R, Osamura R, Kloppel G, Rosai J, eds. World Health Organization Classification of Tumours of Endocrine Organs, 4th ed. Volume 10. Lyon, France: IARC Publication; 2017.
Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2017;28(3):228–243
Comentado por:
Concha Sanabria. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.